Mir-125a與相關疾病關系的研究進展

范忠義，焦順昌

解放軍總醫院 腫瘤內一科，北京 100853

miRNA是一類細胞內源表達的由19 ~ 25個單核苷酸組成的單鏈小分子非編碼RNA，其功能主要為通過抑制轉錄和降解靶基因mRNA進行轉錄后調控相關基因的表達[1]。Lee等[2]于1993年在線蟲研究中首次發現miRNA后，研究人員采用基因芯片、miRNA基因測序、生物信息學等方法對miRNA獲得了越來越多的了解。前期研究發現，miRNA參與調控多種細胞過程，包括細胞增殖、分化、凋亡和代謝平衡等[3]。過去20年研究熱點主要集中于miRNA在癌癥中的功能，各種癌癥中都檢測出miRNA的表達異常，并發現miRNA與癌癥的預后相關[4]。

細胞實驗及動物實驗證明，miRNA可以發揮抑癌基因的功能，也可以發揮癌基因功能，通過結合于靶基因的mRNA上的3'-非編碼區(3'-UTR)調控癌基因或抑癌基因的蛋白表達[5]。由于miRNA在癌癥和一些疾病中的異常表達，使得miRNA可以作為疾病早期診斷的潛在標記物。同時miRNA及其靶基因也可以作為特定疾病治療的潛在藥物靶點及療效評價預測指標。miR-125a是miR-125家族中的一員，其定位于19q13，根據其轉錄方向不同可產生兩種成熟miR-125a；miR-125a-3p和miR-125a-5p。研究發現，miR-125a在多種疾病中發揮重要功能。在不同的癌癥中發揮著抑癌的功能，本文從miR-125a在實體瘤中的功能、在血液系統惡性腫瘤中的功能、對細胞分化的影響、在心血管疾病中的功能、與免疫應答及自身免疫疾病的關系、在微生物感染中的作用6個方面對miR-125a的功能給予總結和綜述。

1 miR-125a與實體腫瘤

前期研究發現，miR-125a在大多數實體瘤中表現異常，包括乳腺癌[6-10]、肺癌[11-12]、肝癌[13]、卵巢癌[14]、鼻咽癌[15]、胰腺癌[16]、腸癌[17]、胃和食管癌[18]及神經母細胞瘤[19]。Hsieh等[6]和Min等[7]研 究 發 現，miR-125a在 乳 腺癌組織的表達明顯低于癌旁組織，多因素分析發現，miR-125a是乳腺癌預后的獨立影響因素[7]，并與ERBB2[7-8]、ERBB3[9]、HDAC5[10]、HDAC4[6]等因子表達呈負相關，進一步研究發現，miR-125a在乳腺癌組織中的表達下降與miR-125a前體基因rs12976445的核苷酸多態性相關[20-21]。基因rs12976445的多態性導致乳腺癌表達miR-125a的水平下降，進而引起ERBB2的升高，是導致乳腺癌的重要原因。miR-125a還通過靶向TAZ蛋白影響HIPPO信號通路而影響乳腺癌腫瘤干細胞的活性。這在一定程度上提示miR-125a表達異常可能是乳腺癌發病的重要分子機制，同時其表達異常及多態性檢測可能是乳腺癌分型、推測復發轉移和預后的重要分子標志。miR-125a在非小細胞肺癌病人血清中明顯降低[11-12]，提示miR-125a可以作為非小細胞肺癌的早期預測指標，其敏感性和特異性都在87.5%左右[22]。Zhang等[23]和Huang等[24]研究發現，在肺癌細胞系中miR-125a通過直接靶向相關的細胞因子，如MTA1、RhoA表達，進而抑制肺癌細胞的生長轉移；同時miR-125a還可以通過激活p53的表達促進肺癌細胞的凋亡[25]。miR-125a在肝癌癌組織中表達明顯低于非癌肝組織，并且miR-125a高表達組較低表達組病人生存時間長[13]，說明miR-125a可以作為預測肝癌預后的臨床指標。Kim等[26]研究發現，miR-125a可以靶向抑制Sirtuin7在肝癌細胞中的表達，進而抑制肝癌的生長和轉移，同時發現去甲基化藥物和野生型p53可以激活miR-125a的表達，說明miR-125a在肝癌中低表達可能是啟動子的高甲基化抑制轉錄及特異性轉錄因子p53表達降低引起，p53是體內重要的抑癌基因。研究發現，HBV病毒中的HBx蛋白可以與P53蛋白結合，抑制P53蛋白的功能，進而引起細胞腫瘤表型的改變。除此之外，miR-125a還在多種腫瘤中具有抑癌的功能。

2 miR-125a與血液系統惡性腫瘤

miRNA表達異常與血液系統惡性腫瘤具有明顯的相關性，在白血病患者中已經發現多種miRNA的表達異常[27]。Rigolin等[28]研究發現，miR-125a在慢性淋巴細胞性白血病中表達明顯降低，并且miR-125a降低可以作為慢性淋巴細胞性白血病亞型分類的依據之一，進一步發現低表達miR-125a的亞型總生存時間較短，預后相對較差。在急性髓系白血病中也發現miR-125a可以抑制ERBB信號通路[29]。該信號通路與疾病的發生及急性髓性白血病細胞的生長和凋亡相關，在細胞學實驗中發現，miR-125a可以通過降低ERBB信號通路活性，抑制NB4細胞的生長和促進細胞凋亡的發生，該實驗還證明在急性髓性白血病患者中miR-125a的啟動子上存在大量的CpG島，增加了啟動子的甲基化程度，相反在低甲基化水平時miR-125a的表達明顯升高，這也證實了miR-125a在血液系統惡性腫瘤表達下降的原因。Tatsumi等[30]在動物實驗中證實miR-125a敲除小鼠更容易患髓系惡性腫瘤和泌尿生殖系統畸形，該表型與miR-125a低表達引起的WT1基因表達升高密切相關。與白血病相反，Ferdowsi等[31]研究發現，miR-125a在真性紅細胞增多癥和原發性血小板增多癥中表達上調，并與血小板數量明顯正相關(r=0.531)。

3 miR-125a對細胞分化的影響

miR-125a不僅可以抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，還在細胞分化過程中起重要的作用。Yuan等[19]報道了miR-125a可以結合于TAZ基因的mRNA 3’UTR區降解TAZ，抑制神經母細胞瘤的生長，miR-125a還可以通過調控TAZ進而促進神經母細胞瘤向高分化細胞轉變，進而降低神經母細胞瘤的惡性表型，這為miR-125a在生殖系和胚胎系腫瘤細胞的研究奠定了基礎。Yu等[32]也得出了相似的結論，在神經內分泌細胞系PC12中，miR-125a可以抑制Pafah1b1進而抑制PC12細胞的轉移和分化。在其他干細胞研究中也發現了miR-125a調控細胞分化的功能，Wang等[33]的研究確定了多種miRNA可以誘導多能干細胞和人類胚胎干細胞向內皮細胞分化過程，其中就包括miR-125a。

另一些研究發現，miR-125a在某些情況下抑制細胞的分化過程，Gong等[34]發現，Satb-2可以誘導骨髓干細胞的分化，用Satb-2處理小鼠骨髓間充質干細胞后發現miR-125a的表達下降，說明miR-125a可以抑制骨髓間充質干細胞的分化。在骨髓增生異常綜合征病人中也發現miR-125a表達增加，并且和病人的生存時間呈反比。細胞學研究發現，miR-125a可以激活NF-κB信號通路，進而在白血病和骨髓增生異常綜合征中抑制骨髓造血干細胞向紅系的分化[35]。

4 miR-125a與心血管疾病

一項關于miRNA和心血管疾病的Meta分析發現，在人和動物模型中miR-125a表達與老齡化和心腦血管疾病密切相關[36]。Wong等[37]發現，循環血中的miR-125a在射血分數保留的心衰患者中明顯上調，檢測循環血中miR-125a可以將射血分數保留的心衰從射血分數下降的心衰中區分出來，該部分心衰病人的預后明顯好于射血分數下降的心衰病人。這也提示miR-125a在心衰的診斷和預后判斷上具有潛在的臨床應用價值。血管脆性改變及血管內皮細胞形態學的改變是引起心腦血管疾病的重要原因之一。Che等[38]發現，生理情況下miR-125a可以抑制內皮細胞血管形成作用，動物實驗也發現miR-125a在老年小鼠血管內皮細胞中表達量是青年小鼠血管內皮中的2.9倍[38]。miR-125a表達增加是導致血管內皮細胞分裂抑制和凋亡增加的原因之一，這些作用主要通過靶向RETF-1、BCL2得以發揮[38-39]。在病理情況下發現，miR-125a在肺動脈高壓引起的重塑血管中表達明顯下降，miR-125a通過靶向降低骨形態發生蛋白2型受體表達，起到抑制血管內皮和平滑肌增殖和重塑的作用[40]。ET-1過表達是冠狀動脈粥樣硬化的重要分子機制之一，研究發現miR-125a和ET-1的表達呈明顯負相關，進一步證實ET-1是miR-125a的直接靶基因[41]。

5 miR-125a與免疫應答及自身免疫性疾病

自身免疫性疾病中也發現了miR-125a的表達異常。在系統性紅斑狼瘡和克隆恩性腸炎的CD4+T細胞中miR-125a的表達下降[42]，說明miR-125a可能調控自身免疫細胞應答進而引起自身免疫性疾病。在miR-125a敲除小鼠中發現小鼠免疫系統失衡，出現免疫亢進反應，可自發一些自身免疫性疾病包括免疫性腦脊髓膜炎和免疫性結腸炎，miR-125a敲除可上調STAT3、IFNγ和IL13表達進而打破調節性T細胞介導的免疫平衡，引發自身免疫性疾病[42]。同時Zhao等[43]發現miR-125a還可以通過直接降低RANTES的蛋白表達而抑制系統性紅斑狼瘡的發生和發展。

其他的研究發現，miR-125a在oxLDL誘導的單核細胞來源的巨噬細胞中，發揮著介導脂質的吸收和減少一些炎性細胞因子的分泌(IL-2，IL-6，腫瘤壞死因子-α，轉化生長因子β)的作用[44]；miR-125a在橋本甲狀腺中表達減少，miR-125a直接靶向白介素23受體(IL-23R)，并與TgAb呈明顯負相關，參與橋本甲狀腺炎的發生[45]。

6 miR-125a與感染性疾病

在細菌感染的研究中發現，在結核桿菌感染過程中，miR125a通過靶向UVRAG表達抑制自噬和抗結核桿菌反應，調節宿主對結核的免疫防御[46]。乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)感染是亞洲人肝癌發生的主要原因，研究發現miR-125a在HBV感染中起重要作用。Coppola等[47]發現miR-125a的表達與HBV病毒DNA含量呈負相關，機體受到HBV感染后可以激活miR-125a的表達，過表達的miR-125a可以結合于HBV病毒表面抗原編碼序列，抑制其表達進而抑制病毒的復制[48]。同時miR-125a的高表達還可以抑制A20的E3連接酶表達，進而激活腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體誘導的細胞凋亡，這也是HBV感染后誘導肝細胞大量凋亡的已發現的機制之一[49]。同時在艾滋病病毒[50]和呼吸道合胞病毒[51]感染中也發現了miR-125a的參與。

7 結語

越來越多的證據證明，miR-125a在多種疾病中發揮著不同的作用，尤其是在癌癥中起著重要的抑癌基因的作用。根據前期研究成果，miR-125a可以作為治療特定疾病的潛在靶點。此外，miR-125a在不同的疾病中有不同的靶基因，特別是在不同的癌癥中均檢測出了miR-125a的低表達，其通過不同或者相同的靶基因抑制多種癌癥的生長、轉移、分化并促進細胞凋亡。隨著藥物開發的進展，miR-125a作為一種藥物可能為多種疾病特別是癌癥提供有效的治療方法。不僅如此，miR-125a不同疾病表達的不同，使其可能成為疾病篩選、亞型、分類及預后判斷的重要分子標記物。因此，對miR-125a及其靶基因和調控通路的研究有重要的應用前景。

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