乳腺化生性癌18 例臨床病理分析

黃克強 文亦磊 劉姍姍 葉星江 崔錦珠 歐海玲 張錫流

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院病理科，南寧市 530023，E－mail:41156749@qq.com)

乳腺化生性癌(metaplastic breast carcinoma，MBC)是一組罕見腫瘤。根據2012 年版WHO《乳腺腫瘤組織學分類》［1］規定的MBC 診斷標準，我院病理科在3 861 例乳腺癌中診斷MBC 18 例，占0.47%。為進一步加深對該腫瘤的認識，為病理診斷與臨床治療提供參考，本文結合蘇木精－伊紅染色(hematoxylin－eosin staining，HE)、免疫組化染色及臨床資料，并復習相關文獻，對該類腫瘤不同亞型的臨床病理特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷作較為全面的探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008 年1 月至2013 年12 月我院病理科存檔MBC 切片18 例，所有標本根據2012 年版WHO《乳腺腫瘤組織學分類》［1］規定的MBC 診斷標準，由兩位病理醫師復閱確診。

1.2 方法 (1)收集患者的臨床資料，復習HE 切片，并對患者進行隨訪。(2)18 例標本均用10%甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋制片，常規HE 和免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白－過氧化物酶聯結(streptavidin－perosidase，SP)法染色，DAB 顯色。所用抗體包括廣譜細胞角蛋白(pan－cytokeratin，P－CK)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、E－鈣 黏 素(E－cadherin)、細 胞 角 蛋 白(cytokeratin，CK)5/6、CK7、CK14、CK34βE12、P36、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、S－100、簇分化抗原(cluster of differentiation，CD)10、CD68、CD99、原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor－2，HER2/C－erbB－2)、Ki－67，均為即用型抗體，購自上海長島公司和福州邁新公司，按照說明書進行操作，所有標記均用磷酸鹽緩沖液代替一抗作為空白對照。

2 結 果

2.1 臨床資料 18 例均為女性，年齡37 ～75 歲，平均49 歲;均因乳腺包塊就診，就診時病程2 ～6 個月;≤50歲10 例，＞50 歲8 例;左乳12 例，右乳6 例;腫瘤直徑≤5 cm 7 例，＞5 cm 11 例;淋巴結轉移6 例，無轉移12 例;有脈管瘤栓7 例，無11 例。術前多診斷為纖維腺瘤或乳腺癌。就診時腋窩淋巴結轉移6 例，無遠處轉移。隨訪3 ～65 個月，平均23 個月。12 例隨訪過程中復發，其中10 例合并多處淋巴結轉移(其中5 例死于肝、肺等全身多處器官轉移)，另6 例未見復發。

2.2 病理檢查

2.2.1 目檢:18 例均為乳腺根治術標本，腫物直徑3 ～15 cm，平均6 cm。圓形、橢圓形至不規則結節狀，邊界多不清楚，無明顯包膜。切面灰白、灰紅、實性，質中、脆，或有砂礫感，3 例有囊腔形成，出血、壞死常見。4 例侵犯表皮。

2.2.2 鏡檢:7 例為純上皮化生性癌，其中3 例只有鱗狀細胞癌(圖1)成分，細胞呈多角形，胞漿豐富，可見細胞間橋和單個細胞角化，但不見典型角化珠;另4 例由鱗狀細胞癌和非特殊型浸潤性癌構成，兩種成分比例從30%至70%不等。10 例為伴間葉分化的化生性癌(圖2 ～4)，均可見非特殊型浸潤性癌，其中4 例化生性成分為軟骨肉瘤，5 例化生性成分為軟骨肉瘤和骨肉瘤，1 例化生性成分為未分化肉瘤，伴有破骨樣多核巨細胞。另1 例為梭形細胞癌，腫瘤細胞呈梭形，缺乏明確的腺癌或鱗癌分化。18 例均有顯著核異型，出血、壞死、多核瘤巨細胞、瘤巨細胞易見，核分裂4 ～10 個/高倍鏡視野。

圖1 鱗狀細胞癌分化，顯示癌巢內單個細胞角化及清楚的細胞間橋(HE，×400)

圖2 軟骨肉瘤分化，軟骨細胞排列紊亂，伴有輕－中度異型(HE，×400)

圖3 骨肉瘤分化，伴有顯著骨組織形成，左上導管癌區域細胞顯著異型，可見核分裂和瘤巨細胞(HE，×400)

圖4 異型的未分化肉瘤樣腫瘤細胞與破骨樣多核巨細胞混合存在，可見核分裂(HE，×400)

圖5 免疫組化P－CK 上皮成分陽性，軟骨肉瘤成分陰性(SP 法，×400)

圖6 免疫組化Vimentin 肉瘤樣區域陽性，上皮成分陰性(SP 法，×400)

2.3 免疫組化 上皮成分表達P－CK(圖5)、EMA、E－Cad、CK5/6、CK7、CK34βE12、CK14、P63 等，5 例非特殊浸潤性癌成分ER、PR 陽性，波形蛋白(Vimentin)、CD10 灶狀陽性;間葉成分表達Vimentin(圖6)、S100、CD10、CD68、CD99 等;C－erbB－2 均陰性;Ki－67 增殖指數35%～90%。見表1。

表1 腫瘤成分及免疫組化結果

3 討 論

MBC 占乳腺浸潤性癌的比例小于1%，分為7 種類型［1］:(1)低級別腺鱗癌;(2)纖維瘤病樣化生性癌;(3)鱗狀細胞癌;(4)梭形細胞癌;(5)伴間葉分化的化生性癌(軟骨樣分化，骨樣分化，伴間葉分化的其他類型);(6)混合性化生性癌;(7)肌上皮癌。

3.1 臨床病理特征 本組病例中，有10 例(55.6%)患者年齡≤50 歲，平均49 歲，說明該腫瘤常發生于較年輕人群。多數患者因乳腺腫塊而就診，表現出與非特殊浸潤性癌某些不同的特征［2］，如腫瘤直徑通常較大，淋巴結受累少，腫瘤細胞異型性大，核的級別高以及免疫組化染色激素受體和C－erbB－2 的陰性表達等。本組病例也顯示了類似特征，其中1 例腫瘤體積達15 cm×10 cm×5 cm，而病程僅2 個月，說明該腫瘤生長速度迅速。本文有5 例伴軟骨和骨肉瘤分化的腫瘤鉬靶及X 線攝片觀察到鈣化或骨化。

3.2 診斷 術前超聲及X 線檢查無明顯特異性，當腫瘤伴有囊性變、出血、壞死、鈣化時，超聲檢查可觀察到復雜回聲。本文5 例伴有骨和(或)軟骨肉瘤分化的化生性癌X 線顯示不規則鈣化，結合腫物生長迅速，影像學提示鈣化或骨化者應高度懷疑化生性癌的可能。但此種改變在血腫以及脂肪壞死時均可出現，因此確診尚需病理支持。本組病例中，13 例鉬靶及X 線攝片考慮為非特殊型浸潤性癌，4 例考慮為纖維腺瘤，僅1 例考慮化生性癌。57%的病例在穿刺鏡檢時能同時觀察到非化生和化生性成分［3］，本組病例根治術前均做了活檢或術中快速冰凍切片檢查，同時觀察到化生和非化生性成分。

顯微鏡檢，腫瘤中常見導管癌成分，少數非特殊浸潤性癌亦可伴有局灶鱗狀細胞分化，但混合明顯鱗狀細胞癌成分則屬罕見［1］。本文3 例只由鱗狀細胞所組成，可見角化及細胞間橋，診斷為鱗狀細胞癌。4 例由鱗狀細胞癌和非特殊型浸潤性癌構成，部分區域顯示腺管樣結構。當浸潤性癌中混有化生性的間葉成分時稱伴間葉分化的化生性癌，本文10 例為該類型。間葉成分可為良性或惡性的骨、軟骨組織，或為橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤等，當間葉成分為惡性時，2003年版WHO 分類稱為癌肉瘤。同一腫瘤中出現多種化生性成分時，稱為混合性化生性癌。腫瘤由單一的梭形細胞組成稱為梭形細胞癌，一般缺少明確的鱗癌或腺癌分化。梭形細胞形態溫和，松散、交錯排列，常有纖維化或透明變性區域。低級別腺鱗癌由小腺管及實性上皮條索組成，浸潤至梭形細胞間質。實性細胞巢常有明顯鱗狀上皮化生，間質成分可呈纖維瘤病樣，或呈纖維化、硬化性改變。纖維瘤病樣化生性癌表現類似軟組織的纖維瘤病，為形態溫和的梭型細胞呈波浪狀、束狀或編織狀排列，伴有不同程度膠原化，并向周圍的乳腺間質浸潤性生長。新版分類中肌上皮癌被歸入化生性癌，原因是在形態學與免疫組化表型與梭型細胞鱗癌相似，也沒有證據顯示兩者有不同的生物學行為，但今后的研究有可能將兩者區分。腫瘤的成分及各自比例對治療、預后評估等方面有指導意義，因此病理診斷時應予詳細說明。

化生性癌ER、PR、C－erbB－2 僅有少數病例表達，陽性率各約10%［4］。而P63 則表達于幾乎所有MBC 的鱗癌成分，以及部分梭形細胞成分，可以作為輔助診斷的有用抗體［5］。本研究5 例非特殊型浸潤性癌成分ER、PR 呈弱陽性表達，7 例伴有鱗癌成分的腫瘤均表達P63陽性。一般上皮性成分表達P－CK，腺癌可表達CK8/18，鱗癌表達CK5/6，CK14，梭型細胞癌表達CK7 等。間葉成分表達Vimentin，軟骨、骨分化表達S100，CD99，破骨樣細胞巨細胞CD68 陽性。部分腫瘤可呈上皮、間葉雙向表達，肌上皮標記物如CK34βE12、抗平滑肌抗體(anti－smooth muscle antibody，SMA)在梭形細胞成分中表達的比率最高［6］。本組病例Ki－67 陽性指數較高，從35%～90%不等，與該類腫瘤生長速度較快有關。

3.3 鑒別診斷 化生性癌應與多種乳腺腫瘤鑒別，免疫組化有一定的輔助作用:(1)鱗狀細胞癌的棘細胞松解型需與血管肉瘤鑒別，前者充分取材可發現局灶性鱗狀細胞分化，鱗狀細胞表達CK，血管肉瘤表達CD34 可供鑒別;梭形細胞癌、肌上皮癌需與各型間葉腫瘤鑒別，間葉組織Vimentin 陽性，肌上皮SMA 等陽性。(2)伴間葉分化的化生性癌和混合性化生性癌伴軟骨分化時需與多形性腺瘤鑒別，前者缺乏肌上皮細胞，上皮成分惡性，異型性明顯，后者上皮良性，周圍總是有肌上皮細胞包繞;葉狀腫瘤也可以伴有顯著的骨和軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等分化，需要與伴相應分化的化生性癌鑒別，多處取材可發現葉狀腫瘤成分，且上皮成分為良性。伴有破骨樣多核巨細胞的癌需與伴反應性肉芽腫或感染性肉芽腫的癌鑒別。纖維瘤病樣化生性癌應與結節性筋膜炎、纖維瘤病鑒別。

3.4 治療及預后 化生性癌腋窩淋巴結受累的概率比一般的乳腺癌要小［7］，但惡性程度卻更高，整體存活率明顯偏低［8］。與文獻報告相似，本文18 例患者初診時6例淋巴結受累，組織學為鱗狀細胞癌，而7 例伴間葉分化的化生性癌發現血管內瘤栓，說明該類型腫瘤具有早期血道轉移潛能，與一般的肉瘤相似。預后不良的因素包括腫瘤直徑較大、組織學上的異質性、更高的增殖指數和更低的分化程度等。預后與組織學類型的關系觀點不一。有學者認為腫瘤預后與傳統分型無關［9］，可能與腫瘤中梭形細胞成分的級別有關［10］，肉瘤型的腫瘤在伴有間葉分化的腫瘤中預后較差［11］，肺、骨、腦是較常見的轉移部位［12］。本組病例平均隨訪時間23 個月，12 例復發，其中10 例伴腋窩、鎖骨上等多處淋巴結轉移(5 例死于肺、肝等全身多處轉移，5 例尚在隨訪中)。

由于ER、PR、C－erbB－2 表達率較低，甚至表達陽性者激素療效并不理想。Bae 等［7］報告大部分接受輔助化療的病人并沒有任何生存優勢，因此仍然沒有成熟有效的治療方案可供參考，多采用一般腺癌的化療方案［13］。國內有學者認為，治療方式是獨立的預后因素，以乳腺根治性手術為主，輔以放療或化療的綜合治療是乳腺癌肉瘤最佳治療方式［14］。表皮生長因子受體在化生性乳腺癌中的過表達［15］，可能為其治療提供新的靶點。

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