腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征關(guān)系的研究進展

羅 哲，崔立紅，賀 星

第二軍醫(yī)大學(xué)海軍臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100048

腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征關(guān)系的研究進展

羅 哲，崔立紅，賀 星

第二軍醫(yī)大學(xué)海軍臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100048

腸易激綜合征是人類發(fā)病率最高的功能性腸道疾病，其發(fā)病因素包括腸道菌群失調(diào)、小腸細(xì)菌過度生長、腸道動力異常、腸道高敏感、腸道分泌吸收功能異常、腸道屏障功能破壞、腸道黏膜免疫異常、腦腸軸異常等。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)上述致病機制可能都與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，本文就此予以綜述。

腸易激綜合征；腸道菌群失調(diào)；小腸細(xì)菌過度生長

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)影響著全球5% ～ 20%人群，是人類發(fā)病率最高的功能性腸道疾病[1-2]。不同的腸道菌群相互拮抗，相互協(xié)同，共同發(fā)揮代謝、提供營養(yǎng)、參與腸道黏膜屏障形成、免疫抗炎、抗腫瘤等生理作用。在IBS的發(fā)病因素中，飲食、腸道感染、小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacteria overgrowth，SIBO)、抗生素等都可能通過腸道菌群的改變發(fā)揮作用。本文就腸道菌群與IBS的關(guān)系作一概述。

1 IBS患者的腸道菌群情況

1.1 結(jié)腸菌群失調(diào) IBS患者結(jié)腸菌群與健康人群在細(xì)菌數(shù)量、比例及菌種性質(zhì)上均有明顯差別。早些年，研究者通過傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)IBS患者糞便中雙歧桿菌明顯減少，腸桿菌明顯增加，雙歧桿菌/腸桿菌(B/E)＜1[3]。隨著研究的深入，國外和國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)IBS不同亞型的患者腸道菌群變化存在不同特點。Malinen等[4]應(yīng)用實時PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者糞便中乳酸桿菌數(shù)量降低，便秘型IBS患者糞便中韋榮球菌數(shù)量升高。胡樂義等[5]通過糞便細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者雙歧桿菌及乳桿菌明顯減少；便秘型患者擬桿菌明顯增加；交替型患者腸桿菌顯著增加，乳桿菌明顯減少；總體上IBS患者腸道內(nèi)有益的雙歧桿菌和乳桿菌明顯減少，與國內(nèi)部分通過PCR法的研究結(jié)果一致[6-7]。Parkes等[8]發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量的減少程度不如腹瀉型，因此便秘型IBS患者腸道中上述兩種正常定植菌數(shù)量多于腹瀉型。

1.2 小腸細(xì)菌過度生長 SIBO是指上消化道內(nèi)菌群數(shù)量增加和種類發(fā)生變化[9]。正常人的近端小腸相對無菌，有幾個內(nèi)源性防御機制(胃酸，胃腸蠕動，完好的回-盲瓣，腸道分泌免疫球蛋白內(nèi)和胰液、膽汁的抑菌特性)可以防止細(xì)菌過度生長[9]。當(dāng)上述機制受到破壞，患者小腸細(xì)菌過度生長時，可出現(xiàn)腹脹、腹瀉、體質(zhì)量減輕及營養(yǎng)不良等癥狀。當(dāng)近端小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量＞105/ml，即可稱為SIBO[10]。許多研究表明，SIBO與IBS關(guān)系密切。Lupascu等[11]觀察到IBS患者中半乳糖呼氣實驗(galactose breath test，GBT)陽性者占31%(20/65)，在健康對照組中陽性率僅為4%(4/102)。Pimentel等[12]在111例IBS患者中使用乳果糖呼氣試驗，結(jié)果顯示IBS患者的SIBO患病率為84%，而健康人僅為20%。此外，不同的菌群可能與IBS的亞型有關(guān)。Majewski和Mccallum[13]對204例IBS患者行GBT，結(jié)果提示46%呈陽性，其中便秘型患者檢出甲烷的比例高于腹瀉型(58% vs 28%)，腹瀉型患者檢出氫的比例高于便秘型(71% vs 42%)。上述結(jié)果提示產(chǎn)甲烷細(xì)菌可能更容易導(dǎo)致便秘型IBS，產(chǎn)氫細(xì)菌則更易導(dǎo)致腹瀉型IBS。

2 腸道菌群失調(diào)誘發(fā)IBS的機制

2.1 SIBO誘發(fā)IBS SIBO可能通過以下幾種機制產(chǎn)生IBS癥狀：1)SIBO導(dǎo)致腸氣增多。正常飲食的人腸道內(nèi)存在淀粉、乳糖等腸道底物，它們在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下發(fā)酵，產(chǎn)生氫、甲烷等氣體。SIBO存在導(dǎo)致過多氫、甲烷等氣體生成并停留于小腸、結(jié)腸內(nèi)，進而產(chǎn)生腹脹、腹痛等IBS癥狀[14]。King等[15]發(fā)現(xiàn)IBS患者在普通飲食時腸內(nèi)產(chǎn)生過量氫，而在進食去除谷物及乳制品的食物后腸內(nèi)產(chǎn)氫量明顯降低，這說明細(xì)菌分解糖類產(chǎn)生氣體，是造成IBS腹脹的重要因素。2)SIBO影響腸道動力。存在SIBO時，細(xì)菌發(fā)酵生成的甲烷、氫均可明顯降低腸腔壓力和腸道食物推進速度，食物滯留又進一步增加甲烷、氫生成，由此形成惡性循環(huán)，加重腹脹。有研究認(rèn)為，甲烷陽性的IBS患者主要癥狀為腹脹、腹痛和便秘，甲烷陰性的IBS患者主要癥狀為腹脹和腹瀉；甲烷產(chǎn)量與便秘型腸易激綜合征(IBS-C)患者的便秘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，腸道傳輸功能降低可能是甲烷直接作用的結(jié)果[16]。Tana等[17]發(fā)現(xiàn)IBS人群乳酸桿菌和韋榮球菌等產(chǎn)短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)的細(xì)菌含量增多；腸道內(nèi)醋酸、丙酸及總體有機酸含量顯著升高；醋酸和丙酸含量越高，IBS癥狀越嚴(yán)重。SCFAs引起IBS的機制：①能夠?qū)е履c腔內(nèi)高滲，水進入腸腔，從而產(chǎn)生腹瀉[18]；②能增加結(jié)腸運動，加重腹瀉；③能夠通過誘導(dǎo)回腸釋放多肽YY、神經(jīng)降壓肽及胰高血糖素樣肽-1引起近端小腸動力減弱[19]，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹瀉、腹脹癥狀。Grider和Piland[20]報道，隨著SCFAs濃度增加，結(jié)腸近端收縮和遠(yuǎn)端舒張幅度隨之增加。3)SIBO影響腸道敏感性。存在SIBO時，腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生過多甲烷，可降低血5羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)濃度。5-HT參與腸道運動和分泌反射的啟動、腸中間神經(jīng)元多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部信號的傳遞、感覺信號向中樞的傳遞等生理過程，其功能的微小變化即可致腸道運動、感覺和分泌功能的紊亂[21]。季峰和焦春花[22]報道，5-HT受體拮抗劑如阿洛司瓊、西蘭司瓊等，可減慢小腸、結(jié)腸的轉(zhuǎn)運時間，提高內(nèi)臟的痛覺閾值，減少小腸的分泌，從而改善患者腹瀉癥狀。5-HT受體激動劑可通過興奮腸肌間神經(jīng)叢的5-HT受體使Ach釋放，促進胃腸道蠕動收縮，而選擇性5-HT4受體激動劑如替加色羅、普盧卡必利等除促進胃腸排空外，還可降低內(nèi)臟敏感性，減輕直腸刺激癥狀。4)SIBO導(dǎo)致脂肪吸收障礙。脂肪酸需要在小腸上段與膽汁酸結(jié)合后才能被吸收利用。在小腸下段及近側(cè)結(jié)腸，膽汁酸被腸內(nèi)細(xì)菌分解，失去結(jié)合脂肪酸的能力。當(dāng)存在SIBO時，小腸內(nèi)膽汁酸分解，妨礙了脂肪吸收，導(dǎo)致脂肪瀉[23]。

2.2 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜屏障障礙 腸黏膜屏障由機械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障、生物屏障組成[24]。機械屏障是指腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成的完整的腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)，能有效阻止細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)進入血液。化學(xué)屏障是由腸上皮黏液、消化液及腸腔定植菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成，能夠殺傷細(xì)菌等有害微生物。免疫屏障由腸黏膜和腸系膜的淋巴組織，以及腸道內(nèi)漿細(xì)胞分泌型抗體(SIgA)構(gòu)成，通過細(xì)胞和體液免疫，或結(jié)合革蘭陰性菌并促進其清除來抵御致病性微生物。生物屏障是指健康人腸道內(nèi)定植的大量專性厭氧菌，其與其他細(xì)菌相互作用、相互依賴，保持平衡，同時可與腸上皮緊密結(jié)合，共同構(gòu)成腸道的生物屏障[25]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，致病菌即可通過競爭性結(jié)合腸上皮、產(chǎn)生內(nèi)毒素等機制，造成腸黏膜生物屏障破壞、機械屏障破壞、腸壁充血水腫、腸絨毛受損脫落、腸黏膜通透性增加等后果[26-27]。菌群失調(diào)還可以通過改變腸道動力破壞化學(xué)屏障。楊波等[28]通過動物實驗證實，腸道感染誘使腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致腸道傳輸時間縮短，而腸道排空過速會減少胃酸、膽鹽等體液的停留時間，減弱其對致病菌的殺傷作用，從而破壞腸道化學(xué)屏障。腸道菌群失調(diào)還可以引起腸黏膜炎癥反應(yīng)，破壞腸黏膜固有層分泌SIgA的功能，從而破壞腸道免疫屏障[29]。

2.3 腸道菌群失調(diào)誘發(fā)腸黏膜免疫異常 在菌群失調(diào)的情況下，致病性細(xì)菌、病毒等作為抗原物質(zhì)能夠引起免疫防御反應(yīng)，導(dǎo)致腸道黏膜免疫活化。主要的免疫活性細(xì)胞有肥大細(xì)胞(mast cell，MC)和嗜鉻細(xì)胞，它們活化后釋放的多種炎性因子、神經(jīng)遞質(zhì)與腸道感覺神經(jīng)元相互作用，引起內(nèi)臟運動-感覺異常，參與IBS發(fā)病[30]。MC活化后釋放的生物活性介質(zhì)如組胺、酶、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子等，能誘發(fā)腸道血管和黏膜通透性增加、腸道高敏感和蠕動加快，導(dǎo)致腹痛、腹瀉等IBS癥狀。MC上蛋白酶激活受體(protease-activatedreceptors，PAR)-2誘導(dǎo)促炎性介質(zhì)如SP、降鈣素基因相關(guān)蛋白釋放，可引起神經(jīng)源性炎癥[31]。腸嗜鉻細(xì)胞能夠釋放5-HT，作用于腸黏膜外源性神經(jīng)、黏膜下神經(jīng)及平滑肌間神經(jīng)，引起腸道蠕動和分泌增加、平滑肌收縮、腸道敏感性增加等效應(yīng)，并將不適癥狀傳至大腦[32]，引發(fā)腹痛、腹部不適、排便習(xí)慣改變等一系列IBS癥狀。腸道免疫細(xì)胞往往消退緩慢，即使菌群失調(diào)得以糾正，肉眼觀察不到黏膜炎癥表現(xiàn)，腸黏膜病理仍可檢測到黏膜及黏膜下T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多。Yang等[33]通過動物實驗得出結(jié)論，通過特定的細(xì)胞因子誘導(dǎo)和維持的局部低度炎癥和免疫活動是PI-IBS的重要病理因素。此外，腸道致病菌導(dǎo)致的免疫異常可使IBS患者外周血促炎因子和抑炎因子表達失衡。許多研究表明，在與腸道菌群失衡、腸道感染有關(guān)的IBS患者的外周血中，促炎因子如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8等升高，抗炎因子如IL-10等則降低或無明顯改變[34-35]。上述細(xì)胞因子作用于腸道黏膜，導(dǎo)致腸道黏膜通透性、敏感性、運動節(jié)律、分泌特性及水、鈉重吸收功能發(fā)生改變，引起IBS癥狀。

2.4 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腦腸軸異常 腸道運動受腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)、椎前神經(jīng)節(jié)和中樞神經(jīng)共同調(diào)控，它們之間相互影響，這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)稱為腦—腸軸。其中ENS由胃腸道的感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和效應(yīng)神經(jīng)元組成，效應(yīng)神經(jīng)元包括控制腸道運動的腸肌間神經(jīng)叢和調(diào)節(jié)腸道分泌、血流的黏膜下神經(jīng)叢[36]。ENS通過多種神經(jīng)遞質(zhì)將神經(jīng)元聯(lián)系起來，能夠自行進行腸道血流量、腸道上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運以及胃腸免疫反應(yīng)和炎癥過程的調(diào)節(jié)，對腸肌運動的調(diào)節(jié)作用更為突出[37]。腸道菌群失調(diào)后，腸道免疫細(xì)胞或炎癥細(xì)胞能夠刺激腸神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，釋放促炎因子，從而提高神經(jīng)元的興奮性并影響神經(jīng)元的傳導(dǎo)，并通過多種生物活性物質(zhì)作用于ENS導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性異常[38-39]。致病菌通過上述途徑影響腸道的水、電解質(zhì)平衡及腸道敏感性，導(dǎo)致腹瀉、腹部不適等IBS癥狀。ENS還可以和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)相互作用，在對方受到刺激時自身呈現(xiàn)高反應(yīng)性。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasingfactor，CRF)和5-HT是腦-腸軸相互作用中兩種重要的生物活性物質(zhì)。腸道感染產(chǎn)生的細(xì)胞因子以及細(xì)菌內(nèi)毒素均能夠影響下丘腦CRF神經(jīng)元，活化下丘腦-垂體-腎上腺軸，通過兒茶酚胺激素影響胃腸道的運動和分泌。而5-HT既可以通過ENS影響腸道的運動和分泌，傳遞腸道疼痛癥狀，又可以作為CNS中重要的信號分子，在控制情緒方面起到重要的作用[40]。IBS患者常伴有焦慮、抑郁等精神狀態(tài)異常，可能與5-HT同時在ENS和CNS發(fā)揮作用有關(guān)。

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Advances in relationship between regulation of intestinal flora imbalance and irritable bowel syndrome

LUO Zhe, CUI Lihong, HE Xing
Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com

Irritable bowel syndrome is a kind of human functional bowel disease which has the highest incidence. Its risk factors include intestinal flora imbalance, intestinal bacterial overgrowth, intestinal motility disorders, visceral hypersensitivity, abnormal intestinal secretion and absorption, intestinal barrier function damage, abnormal gut immune, abnormal brain-gut axis. Existing studies have found that the above pathogenic mechanism may be related to the intestinal flora imbalance, which will be reviewed in this article.

irritable bowel syndrome; intestinal flora imbalance; small intestinal bacterial overgrowth

R 574

A

2095-5227(2015)10-1011-04 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.013

時間：2015-08-05 17:12

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150805.1712.004.html

2015-06-16

吳階平臨床科研專項資助基金(320.6750.13175)

Supported by the Foundation of WU Jie-Ping (320.6750.13175)

羅哲，男，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：功能性胃腸病的基礎(chǔ)及臨床。Email: lzsmmu003003@sina.com

崔立紅，女，博士，主任醫(yī)師，教授，主任，博士生導(dǎo)師。Email: luckycui861@sina.com