他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者治療作用的Meta分析

趙考昌，陳國忠

（武漢大學人民醫院呼吸內科，湖北 武漢 430060）

他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者治療作用的Meta分析

趙考昌，陳國忠

（武漢大學人民醫院呼吸內科，湖北 武漢 430060）

目的 系統評價他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的治療作用。方法計算機檢索PubMed、維普(VIP)、萬方數據庫、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中關于他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者治療作用的隨機對照試驗，檢索時限為建庫至2014年4月。由研究者根據GRADE系統推薦分級方法，對納入文獻進行質量評價，對符合質量標準的文獻采用Review Manager 5.1和GRADEprofiler 3.6軟件進行Meta分析。結果共納入12篇研究，Meta分析結果顯示：他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預計值和FEV1/FVC的改善作用與對照組比較差異有統計學意義[WMD=3.30，95%CI(1.25，5.35)，P=0.002；WMD=4.05，95%CI(2.52，5.58)，P＜0.000 01]；同時與對照組比較，他汀類藥物可顯著降低慢性阻塞性肺疾病患者C反應蛋白(CRP)水平，差異有統計學意義[WMD=-1.19，95%CI(-1.67，-0.71)，P＜0.000 01]。結論現有研究顯示他汀類藥物可顯著改善慢性阻塞性肺疾病患者肺功能并降低其全身炎癥反應，值得在臨床上推廣。

慢性阻塞性肺疾病；他汀類藥物；系統評價；Meta分析

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種復雜的慢性進展性氣道炎癥疾病，以氣流持續受限為主要特征，嚴重影響患者勞動能力和生活質量，給社會造成巨大的經濟負擔[1]。其發病機制為異常增強的炎癥反應的持續存在和多種炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放[2]，但現有藥物治療并不能完全緩解慢性阻塞性肺疾病患者臨床癥狀和降低其病死率。

他汀類藥物作為羥甲基戊二醛單酰輔酶A (HNG-CoA)還原酶抑制劑，可顯著降低血清膽固醇水平和心血管疾病的發病率。目前國內外多項研究發現他汀類藥物還具有強大的免疫調節和抗炎作用，可抑制多種炎癥因子的釋放和炎癥細胞的浸潤，有研究表明長期口服他汀類藥物可顯著改善COPD預后[3]，故他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者的治療作用日益引起諸多學者的關注，但其治療作用仍存在爭議，本研究應用循證醫學的方法，對他汀類藥物治療COPD患者的隨機對照實驗進行Meta分析，以期為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入標準

1.1.1 研究設計 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者治療作用的隨機對照實驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 COPD患者，英文文獻所選患者應符合COPD全球倡議(GOLD)制定的診斷標準[4]，中文文獻所選患者應符合2007年中華醫學會呼吸病分會制定的慢性阻塞性肺病診治指南中的診斷標準[5]。

1.1.3 干預措施 試驗組在常規治療基礎上加用他汀類藥物，對照組為常規治療。

1.1.4 結局指標 結局指標采用肺功能指標中的FEV1/FVC(第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比，%)、FEV1%預計值(第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比)和炎癥指標C反應蛋白(CRP)。

1.2 文獻排除標準 (1)合并其他嚴重的心、肝、腎、內分泌等全身性疾病；(2)研究時間短(＜1周)，不能有效反映研究結果者；(3)數據資料不完全者；(4)樣本量較小者(＜10)；(5)重復發表者。

1.3 檢索策略 檢索PubMed、維普(VIP)、萬方數據庫(Wanfang Date)、中國知網(CNKI)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中相關文獻，其中英文檢索詞為“COPD、Chronic obstructive pulmonary disease、statins”；中文檢索詞為“COPD、慢性阻塞性肺疾病、他汀類藥物”，文獻檢索的起止時間從建庫到2014年4月。

1.4 文獻質量評價

1.4.1 文獻提取 由兩名獨立的研究人員對每篇RCT的題目和摘要進行審查，納入符合入選標準的文獻，并閱讀文獻全文，提取每篇RCT的樣本、試驗設計、結局指標等內容。

1.4.2 偏倚風險評估 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法對納入的RCT進行評估，評估的領域如下：(1)隨機分配方案的產生；(2)隱蔽分組；(3)對患者和醫生實施盲法；(4)對資料收集和分析人員實施盲法；(5)結果數據完整；(6)無選擇性結果報告；(7)影響真實性的其他潛在危險。我們對每篇RCT根據以下標準進行偏倚風險評估：“是”表示低偏倚風險；“否”表示高偏倚風險；“不清楚”表示文獻對偏倚評估未提供足夠或不確定的信息。

1.4.3 證據的整體質量 應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量，證據質量分為高等級、中等級、低等級、極低等級四個等級。其中，降低證據質量的因素有：①研究的局限性；②結果不一致性；③間接證據；④結果不精確；⑤存在發表偏倚。增加證據質量的因素有：①效應值較大；②可能的混雜因素會降低療效；③存在劑量-效應關系。

1.5 統計學分析 采用Review Manager 5.1軟件對資料進行Meta分析，所選用的計量資料指標采用WMD作為分析統計量，效應量以95%CI表示，首先通過χ2檢驗確定研究對象間是否存在異質性，若P＞0.1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選用隨機效應模型。如果P＜0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關文獻218篇，經閱讀文題和摘要，踢除重復發表和不符合納入標準的文獻164篇，納入54篇臨床隨機對照研究。進一步閱讀全文，排除不符合文獻納入標準者，最終納入12篇RCT[6-17]。其中中文8篇[6-13]，英文4篇[14-17]。納入研究的一般情況詳見表1。文獻篩選流程見圖1。

表1 納入研究一般情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的偏倚風險評價 根據Cochrane協助網推薦的偏移風險評估辦法，在納入的12項研究中5項研究[8，14-17]隨機分組方案明確，1項研究[11]按住院號單雙分組，1項研究[7]未采用隨機分組，其余5項研究隨機方案產生不清楚；3項研究采用隱蔽分組[15-17]，其余9項研究對隱蔽分組描述不清楚；4項研究[6，15-17]對患者和治療醫師采取盲法，2項研究[9，14]未對患者和治療醫師采取盲法，余6項研究對是否對患者和治療醫師采取盲法描述不清楚；12項研究[6-17]均未對資料收集和分析人員實施盲法；12項研究[6-17]均報告了完整的結果數據；12項研究對選擇性報道的描述均不清楚，12項研究均不具有其他偏倚風險因素(見表2)。

表2 納入研究的偏移風險評估

2.3 GRADE系統推薦分級 本研究中主要采用了三個結局指標，分別為FEV1/FVC、FEV1%預計值和炎癥指標C反應蛋白(CRP)。其中FEV1/FVC和FEV1%預計值的GRADE系統推薦分級均為中等等級，CRP的GRADE的系統推薦分級為低等級。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預計值的影響 九個研究[6-8，10，12-15，17]報道了他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預計值的影響。異質性檢驗得P=0.47＞0.1，I2=0%＜50%，各個研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析，試驗組(常規治療+他汀類藥物)257例，對照組(常規治療組)257例，結果顯示：兩組差異有統計學意義[WMD=3.30，95%CI(1.25，5.35)，P=0.002]，見圖2。

2.4.2 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%/FVC的影響 十一個研究[6-15，17]報道了他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC的影響。異質性檢驗得P=0.13＞0.1，I2=35%＜50%，各個研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析，試驗組(常規治療+他汀類藥物)327例，對照組(常規治療組)299例，結果顯示：兩組差異有統計學意義[WMD=4.05，95%CI(2.52，5.58)，P＜0.000 01]，見圖3。

2.4.3 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者血清C反應蛋白的影響 四項研究[9-10，14，16]報道了他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者C反應蛋白水平的影響。異質性檢驗得P=0.76＞0.1，I2=0%＜50%，各個研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析，試驗組(常規治療+他汀類藥物)145例，對照組(常規治療組)140例，結果顯示：兩組差異有統計學意義[WMD=-1.19，95%CI (-1.67，-0.71)，P＜0.000 01]，見圖4。

圖2 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%預計值影響的Meta分析

圖3 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC影響的Meta分析

圖4 他汀類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者C反應蛋白影響的Meta分析

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種嚴重危害人類健康、慢性進展的氣道炎癥性疾病，以患者肺功能進行性下降和全身炎癥反應的持續存在為主要特征。目前以支氣管擴張劑為主的治療方案并不能顯著改慢性阻塞性肺疾病患者生活質量和長期生存率，而具有強大免疫調節和抗炎作用的他汀類藥物在慢性阻塞性肺疾病中的治療作用日益引起關注。

研究表明他汀類藥物能夠抑制多種炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-8的表達和降低許多血清炎癥標志物如CRP的水平，從而對炎癥反應各階段產生抑制作用；他汀類藥物還可通過激活磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶Akt通路，提高血管內皮細胞eNOS活性，促進NO的生成，減少氧自由基生成，從而發揮抗氧化作用和改善內皮功能[18]；此外他汀類藥物還可通過拮抗內皮素引起的血管收縮、血管平滑肌細胞增殖作用，減輕肺血管重構，改善肺血管瘀血和減少肺血管微小血栓形成。

多項臨床對照試驗表明長期應用他汀類藥物能夠降低COPD并發心血管疾病的風險[14]和改善COPD繼發的肺動脈高壓[19]，長期口服他汀類藥物可以顯著降低COPD患者急性發作次數[20]和病死率[21-22]。本系統評價結果顯示，長期口服他汀類藥物可以顯著改善COPD患者肺功能和降低COPD患者C反應蛋白的水平，進而改善患者全身炎癥反應和生活質量，值得在臨床上進一步推廣。

此次系統評價的缺陷在于治療時間存在差異，可能對最后結果產生影響，此外，藥物劑量有所不同，不同劑量對治療效果的影響未進行評估；此外部分研究樣本量較小，可能對最終結果產生影響，故仍需要開展大樣本、多中心、方法科學和規范的高質量RCT，以進一步證實本研究結果。

[1]Shi XQ,Hu N,Li XY,et al.Disease burden of chronic obstructive pulmonary diseases in west rural areas of China,2004-2005[J]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi,2011,45(1):68-72.

[2]Shapiro SD,Ingenito EP.The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease:advances in the past 100 years[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2005,32(5):367-372.

[3]Barnes PJ.Future treatments for chronic obstructive pulmonary disease and its comorbidities[J].Proc Am Thorac Soc,2008,5(8): 857-864.

[4]Rabe KF,Hurd S,Anzueto A,et al.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med, 2007,176(6):532-555.

[5]中華醫學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華內科雜志,2007,46(3): 254-261.

[6]金雪梅,李曉佳.辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病患者療效觀察[J].臨床肺科雜志,2011,16(7):1012-1014.

[7]劉 茜,程 莉,李 華,等.辛伐他汀改善高齡慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能的臨床觀察[J].第三軍醫大學學報, 2013(11):1141-1143.

[8]蔣智敏,歷風元,童旭芳,等.辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病肺功能的影響及作用機制研究[J].海南醫學,2013,24(9):1277-1279.

[9]門雪琳,王永瑞.辛伐他汀對慢性阻塞性肺病患者緩解期的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志,2011,19(4):554-555.

[10]侯 剛,楊海濤.慢性阻塞性肺疾病穩定期辛伐他汀與炎癥反應關系的研究[J].中國當代醫藥,2011,18(4):14-16.

[11]白曉芳,黃天霞,羅 艷,等.阿托伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病改善肺功能的臨床效果分析[J].現代生物醫學進展,2012,12(9): 1722-1724.

[12]王浩凌,賴成毅.阿托伐他汀在慢性阻塞性肺疾病中的治療作用探討[J].臨床合理用藥雜志,2011,4(23):11-12.

[13]鄭 偉,吳江平.阿托伐他汀對COPD患者炎癥因子、肺功能及生活質量的影響研究[J].臨床肺科雜志,2013,18(5):870-872.

[14]Kaczmarek P,Sladek K,Skucha W,et al.The influence of simvastatin on selected inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Pol Arch Med Wewn,2010,120 (1-2):11-17.

[15]Moosavi SA,Raji H,Faghankhani M,et al.Evaluation of the effects of atorvastatin on the treatment of secondary pulmonary hypertension due to chronic obstructive pulmonary diseases:a randomized controlled trial[J].Iran Red Crescent Med J,2013,15(8): 649-654.

[16]Lee TM,Lin MS,Chang NC.Usefulness of C-reactive protein and interleukin-6 as predictors of outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease receiving pravastatin[J].Am J Cardiol, 2008,101(4):530-535.

[17]Lee TM,Chen CC,Shen HN,et al.Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension[J].Clin Sci(Lond),2009,116 (6):497-505.

[18]Ferreira TS,Lanzetti M,Barroso MV,et al.Oxidative stress and inflammation are differentially affected by atorvastatin,pravastatin, rosuvastatin,and simvastatin on lungs from mice exposed to cigarette smoke[J].Inflammation,2014,37(5):1355-1365.

[19]Moosavi SA,Raji H,Faghankhani M,et al.Evaluation of the effects of atorvastatin on the treatment of secondary pulmonary hypertension due to chronic obstructive pulmonary diseases:a randomized controlled trial[J].Iran Red Crescent Med J,2013,15(8):649-654.

[20]Blamoun AI,Batty GN,Debari VA,et al.Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD:evidence from a retrospective cohort study[J].Int J Clin Pract,2008,62(9):1373-1378.

[21]Lawes CM,Thornley S,Young R,et al.Statin use in COPD patients is associated with a reduction in mortality:a national cohort study [J].Prim Care Respir J,2012,21(1):35-40.

[22]van Gestel YR,Hoeks SE,Sin DD,et al.Effect of statin therapy on mortality in patients with peripheral arterial disease and comparison of those with versus without associated chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Cardiol,2008,102(2):192-196.

Meta-analysis:effect of statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

ZHAO Kao-chang,CHEN Guo-zhong.
Department of Respiratory Medicine,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)systematically.MethodsPubMed,Wanfang Data,VIP Data,CNKI and CBM were searched for researches of Randomized controlled trials(RCTs)on statins in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease,with time limited from the databases'establishment dates to April 2014.The included researches were evaluated based on the GRADE system,then meta-analysis on the qualified researches were performed by adopting Review Manager 5.1 and GRADE profiler 3.6.ResultsThe meta-analysis of all twelve researches showed that the difference of predicted FEV1%and FEV1/FVC between the two groups was statistically significant [WMD=3.30,95%CI(1.25,5.35),P=0.002;WMD=4.05,95%CI(2.52,5.58),P＜0.000 01];Meanwhile,by comparing with the control group,patients in the treatment group showed an obvious lower C-reactive protein(CRP)level [WMD=-1.19,95%CI(-1.67,-0.71),P＜0.000 01].ConclusionThe current evidence showed that statins can significantly improve lung function and systemic inflammatory responses in COPD patients,and is thus worthy of application.

Chronic obstructive pulmonary disease;Statins;Systematic review;Meta-analysis

R563

A

1003—6350（2015）02—0272—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0097

2014-05-15)

陳國忠。E-mail：guozhongch6389@163.com