右美托咪啶與咪達唑侖對老年患者術后譫妄影響的系統評價

周 俊，王 龍，郭 毅，周 芹

(1.武漢大學人民醫院麻醉科，湖北 武漢 430061；2.武漢大學公共衛生學院流行病學教研室，湖北 武漢 430071)

右美托咪啶與咪達唑侖對老年患者術后譫妄影響的系統評價

周 俊1，王 龍1，郭 毅2，周 芹1

(1.武漢大學人民醫院麻醉科，湖北 武漢 430061；2.武漢大學公共衛生學院流行病學教研室，湖北 武漢 430071)

目的系統評價右美托咪定和咪達唑侖對老年患者術后譫妄的影響。方法計算機檢索PubMed、SCI、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP等數據庫，全面收集右美托咪啶和咪達唑侖麻醉對老年患者術后譫妄影響的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限均為建庫至2013年12月。由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果納入6個RCT，共170例老年患者。Meta分析結果顯示：與咪達唑侖組比較，經右美托咪定誘導后，右美托咪定組的譫妄發生率低于咪達唑[RR=0.17，95%CI(0.09，0.30)，P＜0.000 01]。結論咪達唑侖在老年患者術后發生譫妄率高于右美托咪啶。但鑒于納入研究較少且樣本量小，特別是質量不高，建議臨床上開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗進一步論證。

右美托咪啶；咪達唑侖；老年患者；譫妄；系統評價

譫妄的基本特征是一種波動性意識障礙，它包括記憶力、理解力障礙、思維混亂等，其他特征還包括幻覺和睡眠-覺醒周期的紊亂等。譫妄有3種臨床亞型，即躁狂型、活動減少型和混合型，其中躁狂型常常因嚴重干擾正常治療，甚至危及生命而易為臨床醫師注意，盡管活動減少型可能帶有更加嚴重的疾病，卻更加容易被忽視[1]。術后譫妄可明顯延長老年住院手術患者的住院時間，增加住院費用，使住院手術患者的圍術期死亡率增加[2]。目前國內全麻手術常用的鎮靜鎮痛藥物包括阿片類、苯二氮革類、丙泊酚，這些藥物各有特點，但要達到理想鎮靜狀態及降低老年患者術后譫妄發生率仍有距離，探尋新的鎮靜藥物和方法仍是麻醉醫師關注的問題。右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)為新型高選擇性β2腎上腺素能受體激動劑，它具有劑量依賴性的鎮靜催眠作用，還具有鎮痛-抑制交感活性-無呼吸抑制等藥理性質[3]。有研究表明，右美托咪啶復合七氟醚麻醉可減少患兒術后譫妄的發生[4]。也有研究表明，術后應用右美托咪啶可減少心臟手術患者術后譫妄的發生[5]。本文采用Meta分析的方法對2013年12月前公開發表的右美托咪定和咪達唑侖在對老年患者術后譫妄發生率進行定量分析，希望為臨床醫師德實踐活動提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入所有比較右美托咪定與咪達唑侖鎮靜效果的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。手術后的老年患者為其研究對象。右美托咪定鎮靜作為實驗組采用，咪達唑侖鎮靜作為對照組采用。

1.2 檢索策略 由兩名評價員(周俊、周芹)檢索中/英文隨機對照實驗(RCT)。計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP、萬方數據庫。文獻檢索起止時間均從建庫至2013年12月。同時，手檢納入研究的參考文獻。

1.3 數據提取與質量評價 我們的研究團隊對研究的差異進行了討論并比較了相關文獻，通過討論或根據第三位研究人員的意見我們從每個研究中提取如下資料：第一作者及發表年份、患者年齡、手術或者檢查類型，納入對象的人口學資料、干預措施、對照措施、應用領域、結局指標、目標事件及總體樣本數目。質量評價：我們通過Cochrane協作工具來評估納入研究的方法質量學和隨機實驗的偏倚風險，然后通過討論來解決分歧，包括6個方面：①隨機序列的產生方法；②分配隱藏是否做到；③采用盲法與否；④報告的研究數據完整與否。失訪或退出時采用ITT分析與否；⑤選擇性的報告研究結局與否；⑥其他偏倚。對于每個項目我們均采用“是”、“否”或“不清楚”判定。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行統計分析。首先采用χ2檢驗和r檢驗檢驗異質性，當P＞0.1且I2＜40%時，則結果為同質性，采用固定效應模型分析；反之，若結果存在異質性，則采用隨機效應模型，敏感性分析采用逐個剔除法.對連續型變量采用加權均數差值(MD)，計數資料采用相對危險度(RR)，所有效應量均計算其95%可信區間(CI)，以P＜0.05被認為差異有統計學意義。同時，發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻提取及質量評價 篩查出符合條件的相關文獻124篇，包括中文文獻120篇，英文文獻4篇，納入研究流程圖見圖1。在排除重復文獻后確定73篇非重復文獻，其中與主題無關41篇，綜述4篇，動物實驗2篇，無對照研究6篇。篩查后還剩20篇，進一步通讀全文后評價，最終納入6篇RCT[6-11]，中文文獻5篇，英文文獻1篇。由2名評價員按照Coc1rane Reviewer's Handbook質量評價標準對納入的RCT進行評價并分級，評價結局指標和內容詳見表1。最終納入的6篇文獻，中A級2篇，B級3篇，C級1篇。納入研究的結果和一般情況及質量評價指標亦見表1。

圖1 研究篩選流程圖

表1 納入文獻的主要特征

2.2 納入研究的偏倚風險評估 按照Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法進行分析。6個研究基線被納入后均具有可比性。不同水平的偏倚還是存在(見圖2、圖3)。6個研究[6-11]均提及“隨機”。隱藏分配方案情況及盲法在所有研究中均未被報道。研究結果在所有研究均完整報道，報道結果均無選擇性。經判定，存在其他偏倚的可能性有2個研究(肖云2013[9]，顧娟仙2012[10])。

圖2 偏倚風險圖：對所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

2.3 療效分析 6項研究均[6-11]比較了使用右美托咪定和咪達唑侖術后譫妄的發生情況，見圖4。各研究間同質性好(P=0.32，I2=15%)，故選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組差異有統計學意義[RR=0.17，95%CI(0.09，0.30)，P＜0.000 01]，右美托咪定組的譫妄發生率明顯比咪達唑侖組少。

圖3 偏倚風險圖：作者對所有納入研究中每個偏倚風險項目的判斷

圖4 術后譫妄發生率的森林圖

2.4 發表偏倚 觀察術后譫妄發生率的漏斗圖(圖5)無任何明顯的實質性的不對稱，提示可能無發表偏倚的存在。

圖5 術后譫妄發生率的漏斗圖

3 討論

3.1 偏倚風險 因本研究中納入的6篇RCT的方法質量學均不高，各納入研究中未提及是否使用盲法。所有研究均未描述是否隱藏了分配方案。測量性偏倚和選擇性偏倚的可能性仍然存在，低等級的證據級別。本篇文章檢索語言為英文和中文，未檢索到其他在研相關文獻，不能完全排除發表偏倚和資料選擇性偏倚的可能。各個文獻不全面的測量指標，較低的證據級別，較差的結論論證強度，均會影響本研究的全面性論和論證強度。因此，大多數研究均存在選擇性偏倚和測量性偏倚的中度可能性。因本Meta分析中納入的研究例數較少，日后尚需要大樣本隨機對照實驗證據支持。最后由于選擇的研究中患者的病情輕重和手術方式不可能做到完全一致，引起的譫妄發生率也不會完全一致。

3.2 譫妄的發生 對于各個年齡段的人來說，極少的疾病能夠比喪失推理能力、才能和人格更讓人沮喪了。而這些能力的喪失都是譫妄導致的后果。有人認為抑制中樞毒蕈堿膽堿能受體可能是術后譫妄甚至是POCD的一個重要病因學機制[12]。譫妄就其致病因素而言可分為促發因素和易患因，前者主要是指多種直接誘發譫妄的因素；后者則是老齡、認知受損等。圍術期存在的多種促發因素與術后譫妄的發生有密切關系[13]。譫妄是大腦紊亂綜合征，以注意、記憶、定向、知覺、精神運動性行為和睡眠障礙為特點，臨床過程呈波動性[14]。在一些非手術志愿者的禁止睡眠試驗中發現被剝奪睡眠的受試者均表現出一定程度的精神功能受損癥狀，而且認知功能也受到影響。受損程度與年齡明顯相關，年齡越大，發生率越高[15]，因此譫妄發生率的研究與患者術后的生存質量息息相關。譫妄對于健康服務來說是一種主要的負擔，其經常被健康服務的決策者和參與者忽略，此外衛生保健系統還經常無意中刺激和加劇譫妄的發展。譫妄在國外報道其發生率為20%～80%，它是一種一過性的全身系統紊亂的神經行為障礙綜合征，而研究表明右美托咪定能減少GABA類藥物的劑量，這可能是使譫妄發生率減低的原因。本Meta分析的結果表明，與咪達唑侖相比，使用右美托咪定能夠顯著的降低譫妄的發生率，有效性好；但是由于譫妄的分級目前尚無統一標準，因此在引發譫妄程度上很難做出比較。

3.3 結論 首先，由于譫妄的研究目前是一項比較新的研究，因此所獲得的文獻都集中在最近幾年，尚缺乏遠期的觀察，尤其是譫妄目前尚無統一的分級標準，譫妄的輕重及遠期的發展Meta分析目前皆無法回答。其次，從方法學質量上來講，所納入的文獻的研究均僅提及并無詳細介紹，這就影響了研究的質量，導致最后結果不準確比如夸大等。由于納入的文獻中只有中文，無英文文獻，這就不適合除中文以外國家的人群。

根據現有證據的Meta分析結果表明：右美托咪定相對于咪達唑侖可以降低譫妄的發生率。另有關兩者成本最小化分析[16]中指出，右美托咪定可以顯著減少經濟費用是目前鎮靜較為理想的藥物，但是本研究尚存在一些局限性。首先研究的樣本數量有限，且國內臨床證據等級偏低；其次我們未對右美托咪定進行安全性評估，因其可能導致有害的心血管影響。而研究人群的異質性等，可能會影響該研究結果的準確性，若想獲得更加準確的結果指導臨床實踐，仍需大規模多中心的隨機對照實驗來進一步驗證。

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Effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients:a systematic review.

ZHOU Jun1,WANG Long1,GUO Yi2,ZHOU Qin1,
1.Department of Anesthesiology,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430061,Hubei,CHINA;2.Department of Epidemiology,School of Public Health of Wuhan University, Wuhan 430071,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients by Meta-analysis.MethodsTrials were collected through searches of PubMed,SCI,EM-base,the Cochrane Library,CNKI,CBM,VIP and Wanfang databases(From the date of establishment of the databases to December 2013)for randomized controlled trials(RCT)on the effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients.The included studies were evaluated with criteria by two researchers independently and the extracted data were analyzed by RevMan 5.2.ResultsSix RCT studies involving 170 old patients met the inclusion criteria．The results of meta-analysis showed that，compared with the Midazolam-treated patients,the prevalence of delirium was lower in Dexmedetomidine-treated patients[RR=0.17,95%CI (0.09,0.30),P＜0.000 01].ConclusionThe incidence of delirium in Dexmedetomidine-treated patients is lower than that in the Midazolam-treated patients.However,due to the few included RCTs and small samples,especially the lower quality of included RCTs,more large-samples,high-quality RCTs are required for further verify.

Dexmedetomidine;Midazolam;Elderly patients;Delirium;Systematic review

R619

A

1003—6350（2015）02—0277—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0098

2014-06-19)

王 龍。E-mail：wanglongwhu@163.com