奧沙利鉑聯合多西他賽與聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸治療原發性肝癌的療效比較

王小文，謝金龍，李 偉，朱曉云，彭 瑞

(1.中國人民解放軍第169醫院腫瘤科湖南師范大學附屬湘南醫院腫瘤科，湖南 衡陽 421002；2.廣州軍區總醫院腫瘤科，廣東 廣州 510010)

奧沙利鉑聯合多西他賽與聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸治療原發性肝癌的療效比較

王小文1，謝金龍1，李 偉1，朱曉云1，彭 瑞2

(1.中國人民解放軍第169醫院腫瘤科湖南師范大學附屬湘南醫院腫瘤科，湖南 衡陽 421002；2.廣州軍區總醫院腫瘤科，廣東 廣州 510010)

目的 比較奧沙利鉑聯合多西他賽(TOMOX)與奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）兩種方案作為原發性肝癌一線化療藥物的療效。方法采用奇偶數隨機分組方法，將183例患者隨機分為FOLFOX4組91例，TOMOX組92例。FOLFOX4組在治療的第1～2天用亞葉酸200 mg/m2、5-FU片劑400 mg/m2聯合靜脈持續注射600 mg/m25-FU，以后每天85 mg/m2奧沙利鉑，每2周為一個療程。TOMOX組每天注射3 mg/m2多西他賽15 min，45 min后注射130 mg/m2奧沙利鉑，3周為一個療程。本研究治療終止時間為出現進展性疾病(PD)，患者死亡或不可耐受的毒性。主要觀察指標為腫瘤反應率(ORR)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。次要目標有生存期(OS)、無時進展生存期(PFS)和藥物毒性反應等。結果FOLFOX4組的ORR為36.3%，TOMOX組為45.6%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=3.046，P=0.032)。藥物毒性發生率方面，FOLFOX4組發生白細胞減少和中性粒細胞減少的比例明顯高于TOMOX組，差異均有統計學意義(χ2=6.397，P=0.028；χ2=8.906，P=0.032)。結論TOMOX療法具有安全穩定等特點，可以作為氟尿嘧啶一種很好的替代方案。

原發性肝癌；奧沙利鉑；多西他賽；5-氟尿嘧啶；亞葉酸

原發性肝癌是世界范圍內第二大流行腫瘤，每年有超過1 000 000的新發病例，占所有腫瘤的9.4%。我國原發性肝癌占新發腫瘤的13%，其中有20%～30%的病例為晚期腫瘤，這類患者預后不佳[1]。研究發現[2]，采用姑息性化療仍能增加晚期原發性肝癌患者的總體生存期(OS)、無進展生存期(PFS)，并改善患者的生活質量(QoL)。最近幾年出現了一些新的治療晚期原發性肝癌的藥物，包括奧沙利鉑、多西他賽等，這些藥物血清內的半衰期更長，因而能延長用藥間隔期，每3周一次即可。相關試驗表明[3]多西他賽聯合用藥能有效治療晚期原發性肝癌，并且患者能很好地耐受該藥，但目前國內還沒有類似的研究。同時奧沙利鉑聯合多西他賽(TOMOX)作為晚期原發性肝癌一線治療藥物是否與奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX4)方案具有相同的療效也缺少臨床資料，為此我們對這兩種方案進行了比較，為臨床合理地聯合應用化療藥物，發揮最大療效并盡可能減少其不良反應提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月至2014年4月在我院腫瘤科治療的晚期原發性肝癌患者183例。納入標準[3]：①患者≥18歲，組織學或細胞學證據顯示有晚期不可切除的轉移原發性肝癌，生命預期≥3個月；②骨髓造血功能正常(血小板≥100 000個/L，中性粒細胞≥2 000個/L，血紅蛋白≥9.0 mg/dl)；③腎功能[血清肌酐濃度＜1.25×正常上限肌酐清除率(ULN)(原發性肝癌)＞65 ml/min]，肝功能(血清膽紅素水平≤1.5×ULN，谷草、谷丙轉氨酶≤2.5×ULN，堿性磷酸酶≤5×ULN)。排除標準：①有既往化療或晚期疾病病史(或在進入試驗前6個月內輔助化療)；②進入試驗前4周內使用試驗藥物，伴有無法控制的腫瘤并發癥，有骨轉移。所有患者都簽屬了知情同意書，并經過我院的倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對所有患者在治療前進行完整評估，包括臨床癥狀、病史、體檢、身體狀況、血細胞計數、血清檢查、心電圖和CT。患者被隨機以1:1比例分別接受FOLFOX4或TOMOX治療。對研究對象采用奇偶數法進行隨機分組，并對患者集中用藥。按下列方法進行化療：FOLFOX4組在第1～2天予亞葉酸200 mg/m2、5-FU片劑400 mg/m2聯合靜脈持續注射600 mg/m25-FU，以后每天85 mg/m2奧沙利鉑，每2周為一個療程。TOMOX組患者每天注射3 mg/m2多西他賽15 min，45 min后注射130 mg/m2奧沙利鉑，3周為一個療程。多西他賽的劑量和用藥方案根據每療程中肌酐清除率水平進行調整(肌酐清除率＞65 ml/min：每3周100%按原定劑量治療；肌酐清除率=55～65 ml/min：每4周按原定劑量的75%治療；肌酐清除率=25～54 ml/min：每4周按原定劑量的50%治療)。在基礎水平(試驗開始前)和每個療程中評估患者的耐藥性。根據NCI-CTC 2.0版評估藥物毒性反應及分級標準(G1～G4)，周圍神經病變要使用Sanofi分類標準進行評估。治療中根據患者嚴重的毒性反應來調整用藥劑量和用藥延遲期，具體方案如下：在FOLFOX4治療組，如果出現中性粒細胞減少、血細胞減少、腹瀉、口腔炎或其他毒性等級為3～4級的癥狀，則將片劑和持續注射5-FU的劑量分別降到300 mg/m2和500 mg/m2。如果患者連續7～14 d出現疼痛感異常或功能缺失則將的劑量降到65 mg/m2，如果癥狀持續更長時間則停止用藥。在TOMOX治療組，如果患者出現中性粒細胞減少或G3/G4血小板減少癥，則將劑量分別降到75%或50%，奧沙利鉑劑量降到100 mg/m2。對于非血液學藥物毒性，在患者出現腹瀉或G2/G3/G4口腔炎時，將多西他賽劑量分別降到75%或50%停止用藥。在患者出現連續7～14 d的疼痛感異常或功能缺失時，將奧沙利鉑劑量降到100 mg/m2，持續時間更長則停止用藥。

1.3 觀察指標 本研究治療終止時間為出現進展性疾病(PD)，患者死亡或不可耐受的毒性。觀察主要觀察目標是TOMOX的腫瘤反應率(ORR)，按實體瘤客觀療效評價標準進行分類，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，ORR= CR+PR。次要指標有生存期(OS)、無時進展生存期(PFS)、藥物毒性反應。

1.4 評價方法 從隨機化分組到出現進展性疾病(PD)、死亡，或最后一次隨訪期間要評估患者的OS和PFS。反應時間定義為首次反應到出現PD、死亡或最后一次隨訪。

1.5 統計學方法 使用正態漸進單側Z檢驗比較獨立樣本(非劣效性)組間的ORR±95%可信區間(CI)。使用Kaplan-Meier對兩組患者的OS和PFS進行單變量分析。使用Cox比例風險模型回歸，風險比(HR)和95%CI比較生存分布。對兩組研究對象的一般情況、療效及藥物毒性統計分析時采用t檢驗和χ2檢驗。統計學軟件為SPSS18.0，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較 總共有183例病例符合要求進行了研究，其中FOLFOX4組91例，TOMOX組92例。FOLFOX4組患者平均接受8個療程的治療，TOMOX組平均接受6個療程的治療。終止治療的原因主要有毒性作用(分別為27.5%和33.7%的患者)、PD(分別為28.6%和28.3%的患者)。FOLFOX4組中5-FU和奧沙利鉑的平均相對劑量強度為84%。在TOMOX組，多西他賽的平均相對劑量強度為92%，而奧沙利鉑組為93%。兩組研究對象一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，具體見表1。

表1 研究對象的一般情況[例(%)]

2.2 療效比較 FOLFOX4組ORR為36.3%，TOMOX組為45.6%(P=0.032)(表2)，就主要終點比較，TOMOX組與FOLFOX4組相當。FOLFOX4組和TOMOX組的疾病控制率相似(分別為69.3%和74.9%)。FOLFOX4組和TOMOX組的平均隨訪期為12.2個月，OS分別為17.2個月和15.7個月[HR 0.975 (95%CI 0.655，1.451；P=0.475)](圖1)，PFS分別為8.7個月和7.7個月[HR 0.927(95%CI 0.65，1.292；P= 0.292)](圖2)，反應時間分別為7.6個月和6.4個月(P=0.372)。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.3 藥物安全性比較 表3概括了最常見的3～4級副作用(AEs)。FOLFOX4組比TOMOX組更常見3～4級血液學AEs[中性粒細胞減少：34.1%vs 5.4%(P＜0.001)；白細胞減少：7.7%vs 1.1%(P=0.028)；血小板減少：6.6%vs 1.1%(P=0.064)]。TOMOX組肝臟病變(25.0%vs 14.3%)和體質下降(19.6 vs 11.0%)的發生率比FOLFOX4組更高，但差異并無統計學意義。在神經毒性方面，感覺異常＞2級的發生率在兩組中相差不大(FOLFOX4和TOMOX組分別為7.7%和6.5%)。 FOLFOX4組的16例病例(18.6%)以及TOMOX組的12例病例(13.0%)出現嚴重AEs(SAEs)。SAEs發生率的差異無統計學意義(P=0.393)。FOLFOX4組有2例治療相關死亡(1例死于中性粒細胞減少的敗血癥，1例死于Pancitopenia合并敗血性休克)，TOMOX組中有1例治療相關死亡(死于敗血性休克)。

圖1 兩組患者的生存期比較

圖2 兩組患者的無進展生存期比較

表3 兩組患者藥物毒性發生率比較[例（%）]

3 討論

對于消化系統的腫瘤，傳統的化療藥物主要是5-FU，但隨著臨床藥物技術的發展，越來越多新的抗腫瘤藥物已經問世，其中最主要的用于消化系統腫瘤的藥物包括奧沙利鉑、多西他賽、多西他賽等[4]。FOLFOX4包括了奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸三種藥物，作為主要藥物之一的奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，以DNA作為靶作用部位，鉑原子可以與DNA形成交叉聯結，阻斷其復制和轉錄，與5FU聯合應用具有協同作用[5]，己成為晚期原發性肝癌的標準化療方案。而TOMOX方案的主要藥物之一，多西他賽是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要作用在細胞微管，單藥一線治療胃癌有效率在17%～24%之間，與奧沙利鉑無交差反應。與5-FU(需要每2周連續2 d注射22 h以上及中心靜脈設備)不同，多西他賽只要每3周靜脈注射15 min即可。這使得TOMOX成為一種比較優秀的晚期原發性肝癌治療的一線藥物，特別是對于那些難以按時接受FOLFOX4注射，或無法耐受5-FU治療，或不能接受中央靜脈插管的患者[6]。近來一些評估TOMOX治療原發性肝癌的試驗指出TOMOX治療有較高的ORR、生存期和良好的耐受性，但都沒有和其他方案進行比較。而臨床醫生和患者最為關心的核心問題是三藥聯合與兩藥聯合方案相比，盡管方便了臨床用藥，可能提高了客觀有效率，但是否能達到同樣的有效率，并延長患者生存率期[7]。

本研究觀察比較FOLFOX4和TOMOX兩種治療晚期原發性肝癌的一線化療藥物方案，結果發現雖然奧沙利鉑聯合5FU/LV用藥的ORR比文獻報道要低，但TOMOX組的ORR更好，FOLFOX4組ORR為36.3%，而TOMOX組為45.6%(P=0.032)，就主要終點而言，TOMOX與FOLFOX4相當。FOLFOX4組和TOMOX組的腫瘤控制率相似(分別為69.3%和74.9%)。FOLFOX4和TOMOX的安全性也存在差異，但患者對于兩種療法均能很好得耐受。正如人們預期中一樣，FOLFOX4組中性粒細胞減少和白細胞減少的發生率更高，而TOMOX組肝病和虛弱的發生率更高，但這種差異無統計學意義。兩組的治療相關死亡發生率相似，沒有意外的AEs發生。這些數據提示多西他賽是一種可耐受的晚期原發性肝癌治療藥物，用藥劑量和用藥方案根據原發性肝癌的大小、血液學和非血液學毒性癥狀的出現進行調整，提示TOMOX能夠作為晚期原發性肝癌的一種療法。試驗中TOMOX對于晚期原發性肝癌的相關數據療效與先前報道基本一致[8]。在國外近期的3個Ⅱ期臨床試驗中，接受TOMOX治療的患者的ORRs分別為43%、46%和54%，我們試驗中為45.7%。三個試驗的平均PFS值(分別為6.2個月、8.2個月和10.3個月)也都與我們試驗中的7.7個月相近[9]。同樣，我們試驗的平均OS為15.7個月，與另外兩個試驗中的14.6個月和14.5個月相似。TOMOX在FOLFOX4的基礎上改善安全性和耐藥性。

總之，本試驗指出TOMOX作為一線晚期原發Ⅱ性肝癌藥物的療效和患者的耐藥性與FOLFOX4相似。而且，其靈活用藥方案能給大多數患者帶來便利，可以成為中晚期原性性肝癌化療的替代一線方案，值得在臨床推廣和使用。但其遠期生存率有待于進一步研究觀察，部分數據還需要Ⅲ期試驗進一步確定其療效和安全性，特別是TOMOX與單抗聯合用藥仍需臨床試驗研究的熱點之一。

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Comparison on the clinical efficacy of docetaxel combined with oxaliplatin,docetaxel combined with 5-fluorouracil and folinic acid in the treatment of primary hepatic carcinoma.

WANG Xiao-wen1,XIE Jin-long1, LI Wei1,ZHU Xiao-yun1,PENG Rui2.1.Department of Oncology,the 169thHospital of Chinese PLA(Xiangnan Hospital Affiliated to Hunan Normal University),Hengyang 421002,Hunan,CHINA;2.Department of Oncology,the General Hospita of Guangzhou Military Command of PLA,Guangzhou 510010,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of docetaxel combined with oxaliplatin(TOMOX), docetaxel combined with 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX4)as first-line chemotherapy drugs for primary liver cancer.MethodsBased on odd/even randomized method,183 patients were divided into FOLFOX4 group of 91 cases and TOMOX group of 92 cases.FOLFOX4 group was treated with 200 mg/m2folinic acid,400 mg/m25-FU tablets combined with continuous intravenous injection of 600 mg/m25-FU on day 1～2,followed by 85 mg/m2oxaliplatin every day,with 2 weeks as a course of treatment.TOMOX group applied daily injections of 3 mg/m2docetaxel for 15 min,followed by injection of 130 mg/m2oxaliplatin 45 min later,with 3 weeks as a course of treatment.Time for termination was progressive disease(PD),death or intolerable toxicity.Main indicators observed were tumor response rate (ORR),complete remission(CR),partial remission(PR),stable disease(SD)and progressive disease(PD).The secondary indicators include overall survival(OS),progression free survival(PFS)and drug toxicity reactions.ResultsORR was 36.3%in FOLFOX4 group and 45.6%TOMOX group,with statistically significant difference between the two groups(χ2=3.046,P=0.032).For drug toxicity reactions,the incidence of leukopenia and neutropenia in the FOLFOX4 group were significantly higher than TOMOX group(χ2=6.397,P=0.028;χ2=8.906,P=0.032).ConclusionTOMOX therapy has good security and stability,which can be used as an alternative to fluorouracil.

Primary hepatic carcinoma;Oxaliplatin;Docetaxel(TOMOX);5-Fluorouracil;Folinic acid (FOLFOX4)

R735.7

A

1003—6350（2015）03—0329—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0119

2014-08-28)

廣東省2012年科技計劃項目（編號：2012B031800181）

王小文。E-mail：2656005465@qq.com