聚桂醇與平陽霉素治療頜面部血管瘤療效與并發癥臨床對照研究*

徐慧高 呂志玲 王平 楊建榮 徐澤東 耿強 王思明

血管瘤的發病率為1%~8%，其治療方法有藥物注射治療、90鍶放射治療、手術治療、冷凍、激光等等[1-3]，但每一種治療手段都有其優缺點，醫患雙方均選擇經濟、創傷小、安全的治療方法，以藥物注射治療為首選，藥物注射治療也有變化，以往以魚肝油酸鈉治療，后來逐漸被平陽霉素所替代，后來又有以聚桂醇、普奈洛爾（心得安）注射血管瘤的報道[4-6]。為此，筆者以聚桂醇與平陽霉素治療頜面部血管瘤進行了對照研究，主要研究其療效和并發癥兩個方面，取得了較滿意的結果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2014年6月本院確診為頜面部血管瘤并接受藥物注射治療的門診和住院患者共108例，隨機分為聚桂醇組和平陽霉素組。入選標準：病變發生于口腔頜面部，確診為海綿狀血管瘤和毛細血管瘤的患者。排除標準：病變發生于頜面部以外的患者，已接受治療的復診患者，年齡在10歲以上的患者；接受治療后沒有及時復診和難以隨診的患者亦排除在外。共治療108例，其中2例患者沒有完成治療和難以聯系復診排除。資料完整的106例患者中，男55例，女51例；年齡最小3 d，最大10歲，病變均發生于頜面部；病變范圍0.3 cm×0.5 cm~3.0 cm×5.0 cm，單發病變患者85例，多發病變患者21例。聚桂醇組治療54例，平陽霉素組治療52例。

1.2 方法 兩組資料術前均進行常規檢查，排除手術禁忌，簽署知情同意書。術前常規消毒，均以0.5 mm注射針頭刺入給藥，以減輕針頭刺入時對軟組織的損傷，給藥后壓迫病變周圍組織。

操作在吸入麻醉條件下進行，吸入麻醉下患兒處于被麻醉狀態，操作時注射部位更準確、藥物注射的劑量更精確，不足之處是增加了治療費用和患者的時間成本。

聚桂醇組單純使用聚桂醇注射液（Lauromacrogol Injection 10 mL：100 mg），國藥準字H20080445，陜西天宇制藥有限公司生產。按體表瘤體面積每1.0 cm×1.0 cm注射1 mL的劑量給藥，進行第一次注射時用藥量0.5~3 mL，回抽有血后將藥物緩慢注入瘤體內。如瘤體表面大于1 cm2時，應行2~3個注射點注射。治療時可在同一刺入點呈三角形向不同方向注射藥物，一般以2~3個點為宜，注射后瘤體表面呈丘狀灰白色，局部繼續施壓3 min以延長藥物在瘤體內的作用時間，以防藥物外滲到正常組織。7~10 d復診，行下一次注射。第2、3次注射時，針頭進入病變組織的感覺為韌性組織，回抽無血。

平陽霉素組治療前將8 mg的平陽霉素（天津太和制藥有限公司生產，批號120403）和5 mL的利多卡因、5 mg的地塞米松混合配制，平陽霉素的藥物濃度為1.6 mg/mL，注射的點數以血管瘤的體表面積為基礎，參照聚桂醇的治療標準，進針從周邊正常組織刺入，注射藥物至瘤體內。注射后局部施壓1~3 min，一般觀察至不出血為止，用藥量最小為0.5 mL，最大為2 mL。

1.3 觀察指標 （1）療效。療效評價參照國內通用標準：1級：無效，瘤體無縮小；2級：有效，瘤體縮小不足2/3；3級：顯效，瘤體基本治愈，色澤接近正常；4級：治愈，瘤體消失無殘余，表面皮膚色澤正常[7]。（2）并發癥：分兩個階段，一是觀察治療過程中的并發癥，如胃腸道反應、發熱、感染、組織壞死；二是觀察治療后的并發癥，在治療后每3個月復診1次，持續一年，觀察瘢痕形成、是否影響正常生理功能等。

1.4 統計學處理 使用PEMS 3.1軟件包對所得數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 對入選病例分別進行藥物注射治療，直至病變完全消失，療程為1~5次不等，療程最短的病例注射聚桂醇治療1次即痊愈，最多的病例治療5次。治療后隨訪3月~1年，聚桂醇組治愈50例，顯效4例，平陽霉素組治愈33例，顯效12例，有效7例，兩組療效比較差異有統計學意義（ 字2=7.3，P<0.01），見表 1。

表1 兩組療效比較 例

2.2 兩組并發癥比較 治療過程中的并發癥一般發生在注射后24 h內，多表現為低熱，胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉等），局部軟組織腫脹和注射部位形成潰瘍型壞死。兩組術中并發癥均采取對癥治療，均得以控制。兩組術中術后并發癥比較差異均有統計學意義（ 字2=7.2，P<0.01），見表 2。

表2 兩組并發癥比較 例（%）

3 討論

3.1 血管瘤的病因及治療理念 血管瘤是嬰幼兒時期最常見的腫瘤，是先天性血管畸形。胚胎血管內皮增生所致，絕大多數為良性。其病因尚不明確[1-2]，主要有以下四種假說：胚胎殘留學說、雌激素學說、病毒學說和基因與遺傳學說。前大多數學者認為人體胚胎發育過程中，特別是在早期血管性組織分化階段，由于其控制基因段出現小范圍錯構，而導致其特定部位組織分化異常，并發展成血管瘤。也有學者認為，在胚胎早期（8~12個月）胚胎組織遭受機械性損傷，局部組織出血造成部分造血干細胞分布到其他胚胎特性細胞中，其中一部分分化成為血管樣組織，并最終形成血管瘤。血管瘤或血管畸形絕大多數為良性，由于所觀察的人群及年齡階段不同，其發生率報道差異較大，介于1%~12%之間，女性發病率高于男性。其發病部位最多見于皮膚和皮下組織，尤其是頭頸部皮膚。其次，顱內、肝臟及深部肌肉、骨骼亦可受累，而膀胱和小腸等內臟器官則較少見。據傳統形態學分類，血管瘤可分為毛細血管瘤、海綿狀血管瘤、混合性血管瘤及蔓狀血管瘤，而據Mulliken和Glowacki在1982年所提分類法，則分為（真性）血管瘤（hemangioma）及血管畸形（vascular malformation）兩大類。由于后者是建立在臨床及組織學基礎上的分類，更能準確地反映不同種類血管瘤的特點，有利于臨床上采取不同治療方式，故已被大多數臨床醫生所接受。（真性）血管瘤常于出生后1個月內出現，往往在6個月以內快速增殖（proliferative phase），此后漸入消退期（involuting phase），血管瘤增長逐漸停止并開始緩慢地消退直至消退完成期（involuted phase），時間可長達10年左右。在組織學上，增殖期以血管內皮細胞（vascular endothelialcell，VEC）異常增殖為主要特征，可有管腔化和肥大細胞計數增加。消退期VEC明顯減少，可見纖維結締組織和脂肪充填，肥大細胞計數正常。相反，血管畸形出生時即存在，隨生長發育逐漸成比例地長大，且不會自然地消退。組織學上由異常血管聚集而成，可以是動脈、靜脈、毛細血管、淋巴管或以上幾種混合存在，其VEC是成熟型細胞，肥大細胞計數亦正常。

血管瘤雖不危及生命，但往往因影響容貌而給患兒及家屬帶來巨大心理壓力，此外尚能引起潰瘍、出血和疼痛等并發癥，故應引起重視并應及早進行醫學干預。

臨床上關于血管瘤和血管畸形的鑒別是困難的，沒有客觀的區分標準，因此，以Haggstrom等[3]不少學者認為血管瘤自然消退的時間很晚，并且很少能達到完全消退的地步，建議及早治療。目前國內學者所形成的共識是一旦發現血管瘤增長擴散或加深，就應積極采取有效措施，而不應有年齡方面的限制。對頭面部，累及眼、耳、鼻、口咽等特殊部位尤其是生長迅速的血管瘤必須早期進行干預治療，目前醫學仍處于半醫學的水平，尚無法從病因學方面解決血管瘤的成因問題，因此有效的治療手段就變的尤為重要，多種治療方法均被探究[8]。血管瘤的治療方法很多，有手術、藥物注射、放射、冷凍和激光治療等等，各種治療方法均有療效，但同時又各具不足之處，如臨床上最常用的平陽霉素和地塞米松的聯合注射治療血管瘤，其療效是肯定的[9-11]，所見報道在70%~95%之間，但其不足之處同樣很多，如注射過程中因小兒不配合，易損傷鄰接組織器官和藥物的外漏，注射后因各種原因組織出現壞死并繼發感染，注射后瘢痕形成，瘢痕的攣縮影響美觀和生理功能如上下瞼外翻，眼睛閉合不全等等。因此，在注射療法的范圍內尋求更有效、并發癥更低的藥物和手段是近年來口腔醫學、皮膚科學等涉及專業共同探討的課題。

用聚桂醇治療靜脈曲張和囊腫多有報道[12-14]，近年來其治療血管瘤的機制與療效同樣被探究。聚桂醇注射液是一種硬化劑，具有麻醉作用，為聚氧乙烯月桂醇化合物，其成分與聚乙二醇單十二醚相同，作用機理是聚桂醇注射液在曲張靜脈旁注射后能使曲張靜脈周圍纖維化，壓迫曲張靜脈并損傷血管內皮、促進血栓形成、阻塞血管，導致管腔狹窄，最終閉鎖[15-17]。內鏡下采用大劑量聚桂醇血管內注射是治療食管靜脈曲張破裂出血的有效方法[13-14]。聚桂醇具有麻醉功效，在硬化治療時耐受性好，注射后無痛感，最常見的并發癥為治療后血管瘤區域組織腫脹，幾天后消退，不引起全身性反應或嚴重局部變化[14]。

3.2 平陽霉素與地塞米松的作用機制 平陽霉素治療血管瘤作用機制主要是藥物注入瘤體后與增生活躍的血管內皮細胞DNA分子特異性結合，促使二價鐵氧化成三價鐵，產生游離基再作用于DNA，抑制細胞的DNA合成并離斷DNA單、雙鏈。干擾血管內皮細胞分裂和增殖，促進血管瘤退化，從而達到治療血管瘤的目的[8-9]。

地塞米松（GC）在平陽霉素注射治療血管瘤的過程中多被同時應用，其進入瘤體內后通過GC受體的介導，與GC受體結合形成激素一受體復合物后，再與靶基因中的激素反應元件相互作用，經由復雜的信號傳遞過程，調節靶基因的表達。從而抑制了血管內皮生長因子（VEGF）的分泌，阻礙了血管內皮細胞的增殖，能明顯抑制VEGF的分泌，促進血管瘤消退。從其作用機制表明，地塞米松的應用可增強治療效果并利于減少并發癥的發生。

3.3 兩組治療效果與并發癥的相關因素 本次研究結果顯示，聚桂醇組共治療54例，治愈50例，顯效4例。而平陽霉素組共治療52例，治愈33例，顯效12例，有效7例，兩組療效比較差異有統計學原因，說明用同樣的治療方法、同樣的操作，聚桂醇的治療效果優于平陽霉素。再者，并發癥的統計顯示，聚桂醇組并發癥的發生率為48.15%，其中術中并發癥的發生率為35.19%，術后并發癥的發生率為12.96%，而平陽霉素組的發生率為71.15%，術中并發癥的發生率為48.08%，術后并發癥的發生率為23.08%，兩組并發癥的發生率比較差異具有統計學意義，提示聚桂醇在治療頜面部血管瘤方面并發癥發生率低于平陽霉素組。提示聚桂醇治療血管瘤的結果優于平陽霉素，并發癥少于對照組，臨床治療具可行性。聚桂醇是治療頜面部血管瘤的理想藥物，治療效果優于以往的平陽霉素等藥物治療。并發癥少，可廣泛應用于頜面部血管瘤的臨床治療。當然這只是在注射治療方面做了研究，同時，治療的數量還不是太大。

筆者還發現，兩組病例其治療效果均與血管瘤的病變大小有關，病變越大需要藥物的量和治療次數就越多，因為治療中要待注射后病變組織均變為蒼白色為準。其二治療效果與并發癥的發生與否及是否能及時復診及家庭護理等因素均有關[15-17]，臨床還發現，并發癥特別是術后并發癥的發生與患者的年齡有關：小于3歲的患者其并發癥發生率低，經過3~12個月的隨診，少有并發癥的發生。而大于3歲的患者，并發癥的發生率高，且后遺癥較多，為此筆者將繼續就并發癥方面進行研究。

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