40例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)前應(yīng)用新輔助化療效果觀察

丁祥林

結(jié)直腸癌是嚴(yán)重威脅人類生命安全的惡性腫瘤之一，據(jù)相關(guān)文獻[1]統(tǒng)計結(jié)果顯示，該疾病致死率在美國的所有惡性腫瘤中位居第二，而在中國則位居第五，近些年發(fā)生率逐年增長，越來越引起人們的重視。結(jié)直腸癌致死的患者中大約50%是因為腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，這其中70%發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移[2]。目前外科手術(shù)治療是最主要的手段，患者的5年存活率與接受手術(shù)的時間呈顯著的負相關(guān)性，但在患者初次就診時能接受根治性手術(shù)的通常不超過15%[3]。結(jié)直腸癌發(fā)展至晚期后往往病情極為復(fù)雜，此時如何增加根治性手術(shù)的切除率以及術(shù)后的復(fù)發(fā)率成為關(guān)注的焦點。有研究顯示新輔助化療能為根治性手術(shù)的實施爭取機會，但目前國內(nèi)相關(guān)資料較少，筆者自2013年7月-2015年7月期間采用新輔助化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，現(xiàn)將相關(guān)情況報告如下，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月-2015年7月期間于蘇州永鼎醫(yī)院腫瘤科收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者共40例，其中男21例，女19例，年齡32~72歲，平均年齡（55.1±10.3）歲。腫瘤原發(fā)部位：結(jié)腸者共23例，直腸者17例，腫瘤轉(zhuǎn)移至肝后均為多發(fā)灶。新輔助化療方案：單純FOLFIRI方案者3例，F(xiàn)OLFOX6方案者27例，兩種方案聯(lián)合應(yīng)用者10例。本研究方案經(jīng)上報醫(yī)院倫理委員會審查通過后實施，所有患者在接受治療前均被告知相應(yīng)的治療方案，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者均為首次于本院進行住院治療；（2）所有患者均為單純肝轉(zhuǎn)移，且自愿接受新輔助化療；（3）原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均行病理學(xué)診斷確診；（4）住院前均進行詳細的CT或MRI檢查并評估確認原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移灶可切除；（5）患者年齡不超過75歲，且KPS評分不低于60分；（6）治療效果觀察指標(biāo)明確；（7）排除患者合并有高血壓、糖尿病、心臟病等全身疾病。（8）排除合并腸穿孔、急性腸梗阻或嚴(yán)重感染等嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.3 方法

1.3.1 新輔助化療方案 （1）FOLFOX6方案：奧沙利鉑（85 mg/m2）靜滴2 h，d1；甲酰四氫葉酸（400 mg/m2）靜滴2 h，d1；400 mg/m25-FU靜脈推注，緊接下來2.4 g/m25-FU靜滴持續(xù)46 h，2周后重復(fù)1次以上方案。每次實施方案前30分鐘均給予患者5-HT3受體拮抗劑以減輕嘔吐反應(yīng)。囑患者在治療期間避免受到冷刺激，若在治療過程中發(fā)現(xiàn)患者病情繼續(xù)進展或發(fā)生 Ⅳ級毒性反應(yīng)則應(yīng)及時終止本化療方案或更換化療方案。（2）FOLFIRI方案：國產(chǎn)伊立替康180 mg/m2靜滴90 min，d1，四氫葉酸鈣400 mg/m2靜滴2 h，d1，氟尿嘧啶0.4 g/m2靜推（四氫葉酸鈣之后用），氟尿嘧啶2.4 g/m2持續(xù)靜脈灌注（經(jīng)化療泵灌注）46 h，每14天重復(fù)，14 d為一周期，2周后重復(fù)1次以上方案。每次實施方案前30分鐘均給予患者5-HT3受體拮抗劑以減輕嘔吐反應(yīng)，若患者出現(xiàn)腹瀉則及時給與鹽酸洛哌丁胺膠囊，若在治療過程中發(fā)現(xiàn)患者病情繼續(xù)進展或發(fā)生頑固性腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)則應(yīng)及時終止本化療方案或更換化療方案。

1.3.2 手術(shù)方法 患者接受新輔助化療獲得手術(shù)條件后停止化療至少15 d后方可進行手術(shù)治療，開腹或腹腔鏡下切除原發(fā)灶，開腹手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，嚴(yán)格按照無瘤原則進行手術(shù)操作，按照結(jié)直腸癌手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)指南確定切除范圍，切除標(biāo)本均送病理檢查。

1.4 治療效果評價標(biāo)準(zhǔn) 同一病灶在接受新輔助化療后2周進行復(fù)查，選擇與治療前相同的檢查方法。根據(jù)WHO提出的實體瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）對本資料中的患者情況進行評價，新輔助化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均進行記錄并分析，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)參照美國國家癌癥研究所提出的化療毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進行，血清CEA若超過5.0 ng/mL則認為是陽性結(jié)果。新輔助化療效果評價結(jié)果表示：CR：目標(biāo)病灶消失；PR：目標(biāo)病灶至少縮小30%；PD：目標(biāo)病灶增加超過20%或有新病灶發(fā)生；SD：目標(biāo)病灶縮小程度未達到PR標(biāo)準(zhǔn)或增加程度未達到PD標(biāo)準(zhǔn)。有效=CR+PR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者接受新輔助化療前后血清CEA、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的變化情況比較 本資料患者接受新輔助化療（4.2±0.7）個周期，其中轉(zhuǎn)移灶治療效果獲得CR者共0例，獲得PR者共27例，獲得PD者共2例，獲得SD者共11例，新輔助化療對轉(zhuǎn)移灶有效率為67.5%（27/40）。原發(fā)灶獲得CR者共0例，獲得PR者共22例，獲得PD者共3例，獲得SD者共15例，新輔助化療對原發(fā)灶有效率55.0%（22/40）。治療前血清CEA陽性率為85.0%（34/40），接受新輔助化療后血清CEA陽性率為47.5%（19/40），新輔助化療前后血清CEA陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=5.774，P<0.05）。新輔助化療前后的原發(fā)灶平均大小、轉(zhuǎn)移灶平均大小及血清CEA值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表 1。

表1 新輔助化療前后血清CEA值、原發(fā)灶大小和轉(zhuǎn)移灶大小的比較（x-±s）

2.2 手術(shù)情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 本資料中共有14例（35.0%）獲得根治性切除術(shù)，其中1例患者發(fā)生切口感染，1例患者發(fā)生肝功能衰竭，并發(fā)癥發(fā)生率為5.0%，無患者發(fā)生圍手術(shù)期死亡。

3 討論

結(jié)直腸癌是一種致死率較高的惡性腫瘤疾病，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后若不能及時接受根治性手術(shù)則患者的5年生存率為0，中位生存時間為7個月[4]。若能及時接受根治性手術(shù)則5年生存率可增加至40%~50%，中位生存時間可增長至35個月[5]。利用外科手術(shù)的方式將轉(zhuǎn)移灶切除是根治的唯一方法，但接受根治性手術(shù)有較為嚴(yán)格的適應(yīng)證[6]。傳統(tǒng)的外科觀點認為，根治性手術(shù)僅當(dāng)轉(zhuǎn)移灶被局限在半肝范圍內(nèi)，且轉(zhuǎn)移灶數(shù)量低于3個，轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)時間與原發(fā)灶被切除之間時間超過12個月，未發(fā)生肝門淋巴結(jié)或其他部位的轉(zhuǎn)移，手術(shù)切緣需超過病灶邊緣1 cm等，在這樣的要求下，過去僅大約10%的患者能獲得根治性手術(shù)的機會，但這樣的情況明顯不符合現(xiàn)代外科手術(shù)的要求[7-9]。近些年美國肝膽胰協(xié)會提出，若對患者的術(shù)前評估認為在將轉(zhuǎn)移灶完全切除后剩余的肝組織仍能完成肝臟的正常生理功能以及相鄰的肝組織具有足夠的血流和膽道則可進行根治性手術(shù)[10]。隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展、對手術(shù)器械的改進以及對圍手術(shù)期的管理提高等因素，目前肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、分布情況以及轉(zhuǎn)移灶大小等對患者能否接受手術(shù)方面的影響越來越小[11]。Lehmann等[12]的研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)手術(shù)指征的手術(shù)接受率為18.1%，擴大手術(shù)指征后手術(shù)切除率可達到29.4%，而前者術(shù)后復(fù)發(fā)率為29.7%，5年生存率為42.4%，中位生存時間45.1個月，后者術(shù)后復(fù)發(fā)率36.3%，5年生存率為50.7%，中位生存時間58.1個月，擴大手術(shù)指征后的手術(shù)接受率明顯增加（P<0.05），而復(fù)發(fā)率、5年生存率以及中位生存時間等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

新輔助化療是通過化療的方法來獲得降低腫瘤臨床分期的目的，從而為患者爭取到接受根治性手術(shù)的機會，同時有利于一些未被發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶被清除，有利于患者預(yù)后的改善[13-14]。目前新輔助化療在進展期乳腺癌以及子宮頸癌等方面獲得了廣泛的應(yīng)用，且效果較為理想[15]。本資料中選擇了FOLFOX6以及FOLFIRI兩種化療方案單用或聯(lián)合應(yīng)用，其中27例（67.5%）的轉(zhuǎn)移灶體積明顯縮小，為患者增加了獲得根治性手術(shù)的機會。在臨床上，新輔助化療的應(yīng)用有一定的限制，筆者認為在術(shù)前評估原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶具備可切除條件或潛在可切除時方可取得較為理想的效果，而對于轉(zhuǎn)移灶被認為是不可切除者，則不適合新輔助化療，而更傾向于選擇姑息性治療。本研究資料結(jié)果顯示，新輔助化療對轉(zhuǎn)移灶有效率67.5%（27/40），對原發(fā)灶有效率55.0%（22/40）。治療前血清CEA陽性率85.0%（34/40），接受新輔助化療后血清CEA陽性率為47.5%（19/40），新輔助化療前后血清CEA陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=5.774，P<0.05），同時血清CEA值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.745，P<0.05）。新輔助化療前原發(fā)灶平均大小（2.16±0.51）cm，化療后平均大小（1.30±0.44）cm，化療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.084，P<0.05）。新輔助化療前轉(zhuǎn)移灶平均大小（7.64±2.18）cm，化療后平均大小（3.97±1.15）cm，化療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.004，P<0.05）。14例（35.0%）獲得根治性切除術(shù)，其中1例患者發(fā)生切口感染，1例患者發(fā)生肝功能衰竭，并發(fā)癥發(fā)生率為5.0%，無患者發(fā)生圍手術(shù)期死亡。說明本新輔助化療方案的安全性較好，能被多數(shù)患者所接受，且能增加患者獲得根治性切除術(shù)的幾率。隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的進一步發(fā)展以及新輔助化療方面研究的進一步深入，新輔助化療在改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后中扮演越來越重要的角色。

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