精神分裂癥伴2 型糖尿病抗氧化酶與空腹血糖的分析*

徐阿紅 介 勇 羅碧明 薛志強 汪作為 林 萍 易正輝△

①中國.上海市虹口區精神衛生中心 200083 E-mail:ahongxud@163.com ②上海交通大學附屬精神衛生中心(上海) 201108△通訊作者 E-mail:yizhenghui1971@gmail.com

抗精神病藥物治療是改善精神分裂癥患者精神癥狀及降低住院率的主要方法?？咕癫∷幬镉绊懷堑拇x，能使有糖尿病傾向的患者糖耐量曲線發生改變［1］。孫紅杰等研究發現，長期住院男性精神分裂癥患者糖尿病發病率為10.9%［2］。精神分裂癥中2 型糖尿病的患病率顯著高于普通人群，至少是普通人群的2～4 倍［3］。柳宏宇等對長期住院的精神分裂癥患者進行生活質量評定發現，伴有軀體疾病明顯影響患者的生活質量［4］。因此，探討精神分裂癥患者并發糖尿病的機制有重要的現實意義。有研究發現，精神分裂癥患者存在氧化應激，而氧化應激與高血糖有關，因此，提出假設:氧化應激可能是抗精神病藥物引起糖代謝異常的中間機制之一。氧化應激的狀況可以通過抗氧化酶的水平來反映，故本研究通過檢測空腹血糖(FBG)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)來分析抗精神病藥物引起糖代謝異常的中間機制。

1 對象與方法

1.1 對象

來自虹口區精神衛生中心2013年11月－2014年10月的精神分裂癥伴2 型糖尿病患者。入組標準:符合DSM－Ⅳ精神分裂癥診斷標準;年齡18～65 歲;符合WHO“糖尿病”診斷標準;診斷“精神分裂癥”服用抗精神病藥物后診斷“2 型糖尿病”;近3月內血糖穩定，未調整過降糖藥物;近3月內病情穩定，未調整過抗精神病藥物及合并MECT 治療者;文化、受教育背景足以理解知情同意和研究內容。排除標準:患有嚴重心腦血管、肝臟、腎臟、血液等系統疾病;妊娠或哺乳期的女性。共67例，男性39例，女性28例，年齡18～65 歲，平均(53.88±9.41)歲。正常對照組來自招募的健康人群，排除標準:患有嚴重心腦血管、肝臟、腎臟、血液等系統疾病;物質濫用史。共59名，男性28名，女性31名，年齡18～65歲，平均(51.63±9.99)歲。患者組和對照組之間年齡(t = 1.30，P = 0.20)、性別(χ2= 1.46，P =0.23)的差異無統計學意義。本研究獲得虹口區精神衛生中心倫理委員會的批準，研究對象對本研究簽署知情同意書。

1.2 方法

①臨床資料收集研究對象的人口學資料;②樣本收集研究對象禁食10～12h，次日晨6:30～7:00取空腹靜脈血5mL，放置4℃冰箱保存，凝固后離心，分離血清，置于-70℃冰箱保存;③標本檢測過氧化氫酶(Catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione，GSH)活力均為海撫生實業有限公司提供的試劑盒，檢測儀器為酶標儀:芬蘭(Labsystems Multiskan MS)，儀器型號:352 型。洗板機:芬蘭(Thermo Labsystems)，儀器型號:AC8。所有樣本由同一人測定。測定過程嚴格按試劑盒說明書進行操作。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法在我院化驗室完成，檢測設備為日立7180 全自動生化分析儀。

1.3 統計處理

所有資料用Excel 輸入，采用SPSS 16.0 進行分析。正態分布資料采用(±s)表示，正態分布的資料使用t 檢驗，計數資料用χ2檢驗，Pearson 相關分析，以P ＜0.01 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者組、對照組GSH、CAT 及FBG 的比較

患者組GSH 含量低于正常對照組，差異具有統計學意義，患者組CAT 含量低于正常對照組，差異具有統計學意義，患者組GSH 含量高于正常對照組，差異具有統計學意義，見表1。

2.2 Pearson 相關性分析結果

患者組Pearson 相關性分析表明，FBG 與GSH呈負相關;FBG 與GSH 呈負相關，見表2。

表1 患者組和對照組GSH、CAT 及FBG水平的比較(±s)

表1 患者組和對照組GSH、CAT 及FBG水平的比較(±s)

項 目 患者組 正常對照組t P GSH(ng/L)59.48±9.46 65.91±7.37 -4.28 0.000 CAT(U/L) 14.44±3.02 16.32±2.93 -3.54 0.001 FBG(mmol/L)8.76±0.50 5.53±0.31 18.92 0.000

表2 患者組FBG 與GSH、CAT 的相關

3 討 論

氧化應激(Oxidative Stress，OS)是指活性氧(Reactive oxygen species，ROS)和活性氮(Reactive nitrogen species，RNS)的產生與機體內抗氧化防御系統的清除之間失去平衡，導致RNS 和ROS 產生過多，損傷體組織細胞及蛋白和核酸等。氧化應激的指示劑包括損傷的DNA 堿基、蛋白質氧化產物、脂質過氧化產物。機體生理狀態下存在防止自由基損傷的酶防御系統，包括超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(Catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione，GSH)等，這些酶會將超氧產物催化轉化成氧氣和水，保護機體免遭過氧化損害。

自從Cadet 于1986年首次將氧自由基概念引入多巴胺神經活動亢進假說后，氧化應激被作為精神分裂癥的病理生理過程的關鍵生化系統進行深入研究。有多項研究發現，精神分裂癥患者體內處于氧化應激過程。Dietrich 等［5］對發病持續5年以上的偏執型精神分裂癥患者進行脂質過氧化產物的檢測，發現精神分裂癥患者存在自由基增多和抗氧化功能降低。晚期糖基化終產物(AGEs)被認為是氧化應激標志物。Kouidrat 等［6］對55例精神分裂癥患者進行AGEs 檢測，發現精神分裂癥患者AGEs 明顯高于正常對照組，提示精神分裂癥患者存在脂質過氧化現象，也間接證明精神分裂癥患者存在氧化應激。本研究發現，精神分裂癥患者過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)明顯較正常對照組降低，提示存在氧化應激，與上述結果一致。

有研究提示，氧化應激的產生可能由抗精神病藥物引起。Wilmsdorff 等［7］為探討抗精神病藥物對機體產生的影響，為大鼠飼喂氯氮平和氟哌啶醇，維持12 周，結果發現，氯氮平組和氟哌啶醇組的大鼠體內丙二醛含量明顯高于正常對照組，丙二醛是氧化應激的代謝產物，丙二醛升高提示氧化應激增加。Agostinho 等［8］對試驗大鼠的腦組織進行研究發現，氯氮平和氟哌啶醇會加重氧化應激，因此提出抗精神病藥物可能是一種潛在的氧化劑。polydoro 等［9］長期對研究大鼠服用氯氮平，研究發現，氯氮平能引起顯著的抗氧化酶超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的降低，以及產生不同的氧化損傷。Türkez 等［10］在研究奧氮平對人血白細胞的作用時發現，奧氮平的濃度與白細胞的氧化狀態有關，隨著奧氮平藥物濃度的升高，白細胞呈現的氧化應激狀態越嚴重。

大量研究支持氧化應激與血糖升高有關［11］。本研究結果顯示，患者組空腹血糖與GSH 及CAT明顯相關。Jorgensen 等［12］發現，氧化應激是精神分裂癥罹患2 型糖尿病的中介機制。氧化增加與血糖升高有關，可能機制與以下幾方面有關:一方面氧化應激可以影響胰島素信號轉導通路，如激活核轉錄因子κB(nuclear transcription factor κB，NF－κB)信號通路，間接影響胰島β 細胞功能，影響胰島素分泌，促使患者血糖升高［13-15］。第二方面發現氧化應激還可直接損傷β 細胞，可以造成β 細胞脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的氧化損傷，進而影響胰島素分泌，最終導致患者血糖升高。Jorgensen等［12］研究發現精神分裂癥患者尿中脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)氧化損傷的代謝產物增加。第三方面氧化應激還損害β 細胞的線粒體結構，影響β 細胞的功能。F Mamdani 等［16］對精神分裂癥患者的研究發現，氧化應激可以引起線粒體DNA 大片段缺失，增加活性氧物種(ROS)損傷，降低線粒體功能。三磷酸甘油醛脫氫酶(Glyceraldehyde 3－phosphate dehydrogenase，GAPDH)是線粒體電子呼吸鏈中參與ATP 合成的一種酶，Sakia 等［17］發現，ROS 中的過氧化氫能促使體外培養的胰島β細胞產生氧化應激，氧化應激又可明顯降低GAPDH的活性，使胰島素分泌減少。而有研究發現，使用抗氧化劑來控制氧化應激可以促使β 細胞的功能恢復［18］。

對于精神分裂癥伴有的糖尿病的干預方式，許潔等對合并有糖尿病的精神分裂癥患者進行健康教育及行為干預，發現健康教育及行為干預可有效控制患者的血糖，并能提高患者的生活質量［19］。除此之外，研究發現抗精神病藥物可能是一種氧化劑，可能引起氧化應激，導致機體抗氧化酶的下降，抗氧化能力下降，影響胰島β 細胞功能，從而引起糖代謝異常。因此在改善抗精神病藥物引起的糖代謝異常方面，抗氧化可能是一種新的思路。

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