二甲雙胍對奧氮平治療后增重的精神分裂癥患者脂聯素的影響及其與體脂變化的相關性

張麗萍 楊立夏 陳蓉蓉

中國.江蘇省泰興市中醫院神經科 225300 ②泰興市第四人民醫院精神科 E-mail:graceleds@163.com

奧氮平是一線抗精神病藥中使用最為廣泛的一種藥物，精神病藥物臨床干預效應研究(CATIE)結果顯示，奧氮平在一線的第2 代抗精神病藥中，停藥率最低、停藥前用藥時間最長［1］，充分顯示了其在精神分裂癥治療效果上的優越性。但不良反應，特別是代謝方面的不良反應成為奧氮平治療的一個瓶頸。精神分裂癥患者在接受奧氮平治療治療過程中，發生代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的風險有顯著增高趨勢，這一現象已成為精神治療領域一個重要的研究問題，并在一定程度上成為內分泌、藥理學專業共同關注的話題［2］。MS 可導致2 型糖尿病、心腦血管疾病等，并顯著增高患者的死亡風險。Mottillo 等［3］1 項薈萃分析納入87 項研究、涉及95 萬人，結果發現，與非MS 者相比，MS 患者發生2型糖尿病、冠心病、腦血管病的相對危險度分別為6.92、2.35、2.27，全因死亡的相對危險度為1.58。在此背景下，對這一患者群體進行有效的干預，降低其MS 風險，成為較MS 出現后進行醫療處置而更為明智與合理的選擇。生活方式改變，如合理飲食、增加體力活動等是MS 干預的基石，但在精神分裂癥患者受到疾病因素的影響、實施困難［4］。因此，尋找合理、有效的藥物干預方案是一個發展方向。從現有的研究來看，二甲雙胍是其中最有優勢及潛在臨床應用價值的一種藥物［5］。

體脂增加及其所導致的肥胖既是MS 診斷的核心要素，也是MS 最有臨床實用價值的風險預測指標;美國第3 次全國健康和營養調查發現，正常體重、超重和肥胖人群的MS 患病率分別為4.6%、22.4%和59.6%。而支持二甲雙胍用于干預奧氮平治療患者MS 風險的一個最大理由，也是來自于其具有減少奧氮平治療患者體脂的作用。國內外研究均顯示，二甲雙胍應用于奧氮平治療的患者后，體重、體重指數、腰圍等多項體脂有顯著的降低趨勢［6-7］。但目前對二甲雙胍是通過何種機制起到降低患者體脂作用的，仍闡述不清。脂肪因子是由脂肪細胞產生并分泌的多種生物活性產物的總稱，在機體能量代謝的平衡機制中起重要的調節作用［8］，是近年代謝疾病病因學研究中前沿之一、也是熱點之一，脂聯素即是重要的脂肪因子之一。脂聯素參與機體維持機體能量代謝平衡的維持過程，是脂肪代謝的重要調節因子［9］。研究發現，脂聯素不僅與健康人群或MS 患者的體脂代謝存在密切的關系［10］，同時，也與奧氮平導致的藥源性肥胖發生機制有關［11-12］;另有報道，二甲雙胍對代謝異常人群脂聯素水平或有影響［13］。上述互有關聯性的研究結果，使我們推測在二甲雙胍影響奧氮平治療的精神分裂癥患者體脂代謝機制中，脂聯素可能也參與了這一過程。由此進行本研究，就二甲雙胍對奧氮平治療患者脂聯素水平的影響、及其與體脂代謝的關系進行初步的探討。

1 對象與方法

1.1 對象

均為2012年9月－2014年1月我院精神科門診患者。入組標準:①年齡18～50 歲，性別不限;②根據中國精神障礙分類與診斷標準第3 版診斷為精神分裂癥;診斷標準，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分符合中國精神疾病診斷與分類中精神分裂癥的診斷標準;③目前為精神分裂癥癥狀緩解期，癥狀相對穩定，陽性陰性癥狀量表總分(PANSS)≤60 分;④奧氮平治療時間≥1月，且為單一奧氮平治療;⑤奧氮平治療后體質量較治療前增加≥7%;有二甲雙胍治療適應癥。排除標準:①患有心腎等嚴重軀體疾病或內分泌疾病;②目前或入組前1月內，服用過對體重、糖脂代謝有顯著影響的藥物;③已診斷為2型糖尿病、高脂血癥，需接受降糖、降脂藥物治療者;④懷孕或哺乳期的婦女;⑤藥物及酒精依賴者。本研究獲得所在醫療機構醫學倫理委員會批準;患者本人及其監護人對本研究知情同意，并簽署相應書面文件。

共入組86例，采用隨機數字表分為二甲雙胍組、安慰劑組，每組各43例。研究過程中，奧氮平組、安慰劑組分別有8例、6例脫落;脫落原因為失訪3例、自行中止抗精神病藥治療4例、因病情需要調整奧氮平劑量4例、更換其他抗精神病藥2例、不能耐受二甲雙胍副反應退出研究1例，均未納入分析。二甲雙胍組:35例，男21例，女14例;平均年齡(29.9±8.0)歲;平均PANSS 總分(28.7±6.4)分;平均奧氮平劑量(9.6±2.0)mg/d;平均奧氮平治療時間(2.9±1.0)月。安慰劑組:36例，男19例、女17例;平均年齡(31.5±7.6)歲，平均PANSS總分(33.2±9.1)分;平均奧氮平劑量(9.9±2.2)mg/d;平均奧氮平治療時間(3.2±1.4)月。經檢驗，兩組以上各項無顯著統計學差異(P 均＞0.05)。

1.2 方法

本研究為隨機對照研究設計，研究時間為12周。

1.2.1 藥物治療 研究對象接受單一奧氮平治療，研究期間劑量維持不變。根據隨機分組方案，二甲雙胍組在入組當晚開始加用二甲雙胍250mg，次日加量為250mg，2 次/d(早、中餐時);第5d 加至250mg，3 次/d(早、中、晚餐時);1 周后增量至500mg，2 次/d(早、中餐時)。安慰劑組則予同樣數量的、外形類似的含淀粉模擬片。不合并使用其他抗精神病藥物;在研究期間，允許酌情使用苯二氮卓類藥物、安坦。

1.2.2 體脂指標測定 于治療前、治療后12 周末各測定1 次，具體方法為①簡易體脂指標測定:空腹狀態下測定體重、身高，計算體重指數(Body mass index，BMI);取兩側肋弓下緣與髂嵴連線中點、劍突與臍連線中點水平緊貼皮膚測量腰圍(Waist circumstance，WC)，上述所有指標均由同一專人進行測量;②精確體脂指標測定:體脂率(Body fat percent，BF%)測定采用韓國Biospace 公司的Inbody－220人體成分分析儀，通過生物電阻抗原理測定體脂率。測定時受試者去鞋去襪，雙足置于足電極上，同時雙手置于手電極，輸入受試者的年齡、身高和性別后，由儀器自動獲得BF%。

1.2.3 脂聯素測定 于治療前、治療后12 周末各測定1 次，具體方法為空腹12 小時以上于晨8:00～10:00 采集靜脈抗凝血3mL，離心10min(4000轉/分)后分離血清，置于－70℃冰箱內妥善保存備測。應用雙抗體夾心法測定標本中人脂聯素(ADP)水平，所使用試劑由廈門慧嘉生物科技有限公司提供;按操作說明書進行、采用酶標儀測定吸光度后，根據標準曲線計算脂聯素濃度。

1.2.4 其他 推薦患者按飲食與運動處方安排日常生活，采取門診隨訪時及2 周1 次電話隨訪，督促患者按執行標準方案。具體如下，患者的總熱量控制在6903KJ/d 以下，每日總熱量中，脂肪占＜30%(飽和脂肪酸＜7%)，碳水化合物占55%，蛋白質占15%～20%，每日攝入的膽固醇在200mg/d 以下。原則上要求每天持續進行至少30 分鐘的全身性有氧運動，運動強度以輕至中度為主。同時要減少睡眠時間，減少看電視等靜坐行為。

1.3 統計處理

采用SPSS 13.0 進行統計分析。計數、計量資料的組間比較，分別采用χ2檢驗、獨立樣本t 檢驗;計量資料組內比較，采用配對t 檢驗;相關分析采用Pearson 相關系數。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 二甲雙胍組、安慰劑組治療前后血清脂聯素、簡易和精確體脂指標的比較

兩組治療前脂聯素、BMI、WC、BF%無顯著差異性(P 均＞0.05);治療后12 周末，二甲雙胍組脂聯素水平較治療前顯著增高(P ＜0.01)、BMI、WC、BF%均較治療前顯著下降(P ＜0.05～0.01);安慰劑組較治療前BMI、WC、BF%均較治療前顯著增高(P ＜0.05～0.01)、脂聯素較治療前無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 二甲雙胍組、安慰劑組治療前后血清脂聯素、簡易和精確體脂指標變化值的比較

二甲雙胍組治療前后脂聯素的增加值及BMI、WC、BF%的降低值均顯著高于安慰劑組(配對t 檢驗，t=3.775～4.754，P 均＜0.01)，見表1。

表1 兩組治療前后脂聯素、簡易和精確體脂指標的比較(±s)

表1 兩組治療前后脂聯素、簡易和精確體脂指標的比較(±s)

注:與治療前比較，經t 檢驗aP ＜0.05、bP ＜0.01;組間比較，經t 檢驗cP ＜0.01

二甲雙胍組(n=35)安慰劑組(n=36)項 目 脂聯素(mg/L) 體重指數 腰圍(cm) 體脂率(%) 脂聯素(mg/L) 體重指數 腰圍(cm) 體脂率(%)治療前 12.7±1.3 25.2±1.3 89.1±6.3 29.6±4.2 13.0±1.5 24.9±1.3 88.8±6.0 29.8±3.8治療后12 周末 13.9±1.5bc 25.0±1.2ac 87.7±6.0 bc 28.4±3.2bc 12.4±1.3 25.2±1.2b 89.5±5.9a 30.7±3.9a變化值 1.3±1.5 -0.2±0.6 -1.3±2.5 -1.2±2.3 -0.5±1.7 0.3±0.4 0.7±2.0 0.9±2.1 t 5.127 2.140 3.097 3.176 1.740 3.947 2.157 2.457 P ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05

2.3 二甲雙胍組治療前后血清脂聯素變化值與BMI、WC、BF%變化值的相關性

相關分析顯示，二甲雙胍組治療前后血清脂聯素變化值與WC、BF% 變化值顯著負相關(r =-0.383，-0.447;P ＜0.05，0.01)，與BMI 變化值的相關性不顯著(P ＞0.05)。

3 討 論

人們在關注二甲雙胍降低奧氮平治療患者體脂指標的同時，也對其產生機制做了不少的探索。這是因為體脂指標所反映的、或說其實質是脂肪代謝紊亂，而后者是近年對MS 本質與發病機制的最新認識。早在1988年Reaven 提出“X 綜合征(Syndrome X)”、即“代謝綜合征”的前身這一概念時，就將它與胰島素抵抗(IInsulin resistance，IR)聯系到了一起，IR 作為MS 病理基礎的觀點一度占據了主導地位。但近年對MS 的認識逐步由胰島素抵抗中心說轉向為脂肪代謝紊亂中心論，強調在脂肪代謝紊亂的基礎上理解胰島素抵抗與MS［14-15］。對此最顯著的體現是，2005年美國/歐洲糖尿病協會(ADA/EASD)、美國心臟協會/美國國立衛生院心肺血液研究所(AHA/NHLBI)達成共識聲明，認為MS 與多因素有關、胰島素抵抗不足以解釋MS 的發病機制，而將脂肪代謝紊亂列為MS 的首要致病因素［16］。2005年美國糖尿病學會、國際糖尿病聯盟、歐洲糖尿病學會結束了有關MS 診斷標準的分歧、達成共識，同意將肥胖特別是中心型肥胖作為MS 的核心。就這一點而言，二甲雙胍對體脂影響的探討，在認識二甲雙胍干預奧氮平治療患者MS 機制中具有重要的意義。

本研究發現，奧氮平治療伴顯著體重增加的精神分裂癥患者在接受二甲雙胍治療后，BMI、WC、BF%均顯著降低，而安慰劑組則有不同程度的增高，兩組間的簡易、精確體脂指標的變化趨勢顯著是不同的。進一步對治療前后變化值進行組間比較分析，也顯示二甲雙胍組顯著優于安慰劑組。二甲雙胍對BMI、WC 的改善作用，國內外既往報道較多，多數結果支持其干預有效性［5，17-18］，本研究與此一致。與既往研究有所不同，本研究對二甲雙胍干預后BF%的改變也做了觀察，對此目前國內外研究均較少。這主要是考慮到BF%作為精確體脂指標，在反映體脂改變時，其精準度、靈敏性往往較簡易體脂指標更佳［19］。同時，發現BF%與簡易體脂指標間有較好的相關性［19］，這就不難理解本研究觀察到二甲雙胍干預后BF%出現與簡易體脂指標一樣的變化趨勢。本研究中安慰劑組體脂指標均隨時間推移而有所增高，考慮是安慰劑組患者平均奧氮平治療時間僅3月左右，體重尚未達到增加的平臺期，故體脂指標繼續有上升趨勢。

本研究的一個重要觀察點，是二甲雙胍干預前后脂聯素的變化情況。脂肪組織功能學的最新研究結果發現，脂肪組織不僅是人體最大的能量儲存器官，同時也具有強大的內分泌功能［20］，其所分泌的各種活性產物被統稱為脂肪因子，脂聯素即其中之一。脂聯素對胰島素在靶組織的生物學效應有調控作用;與胰島素抵抗、脂肪分布與沉積等的形成機制有關［21］;在MS 的發生、發展過程中，發揮了重要的作用。本研究觀察到在二甲雙胍干預后，脂聯素水平有顯著的降低。既往在MS 患者或DM 患者中進行的研究也有類似的發現，雖與本研究對象疾病特征有所不同，但研究結果一致［13，22］。進一步分析則發現，二甲雙胍組患者脂聯素水平與各項體脂指標的變化值間存在負相關性，即脂聯素水平增高越明顯，其體脂指標降低越為顯著。有分析認為［22］，二甲雙胍作為胰島素增敏劑，可改善胰島素抵抗，從而減輕受治患者的高胰島素水平;而高胰島素可減少脂聯素的分泌，是低脂聯素血癥的重要原因。隨著脂聯素水平的升高，可通過脂聯素對腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖物活化受體－α(PPAR－α)通路的作用，增加線粒體內的脂肪酸β氧化過程;也可通過對固醇調節元件結合蛋白(SREBP－ 1c)的下調、減少自身脂肪酸的合成［23-24］，從而降低體脂，這在一定程度上解釋了本結果。

既往研究顯示，脂聯素水平與BMI、WC 均有顯著的相關性。本研究則顯示，在脂聯素與各項體脂指標變化值的相關性中，依次是BF% ＞WC ＞BMI;其中，脂聯素與BMI 的相關性水平不顯著，與既往的觀點不完全一致。我們是這樣理解的，各種體脂指標雖均可一定程度反映體脂，但觀察角度是不同的、相互之間并不總是平行的。BMI 雖然考慮了身高因素對體重的影響，但并不能區分脂肪與非脂肪組織如骨骼、肌肉的差異，特別是對骨骼及肌肉占重顯著的男性尤為明顯，故反映體脂的精度最差;腰圍主要反映了局部的脂肪沉積水平，但由于腰圍的組成中還包括了非脂肪組織的其他結構，故反映變化量不大的脂肪沉積水平改變相對不敏感;而BF%則是依據電阻抗的原理來推論脂肪組織量，既可精確地反映機體脂肪的占比，又可敏感地反映其變化。因此，這種相關密切程度的差異性，主要是與這3 項體脂指標在反映人體脂肪代謝方面價值不一有關。但這一結果，從另一個側面也反映了脂聯素與脂肪代謝之間有著緊密的內在聯系，支持脂聯素可能參與了二甲雙胍改善奧氮平致體重增加的精神分裂癥患者，體脂指標的降低與改善過程。

本研究主要不足在于:①二甲雙胍組有一定的性別偏倚，而男女性別在脂肪代謝特點如分布、含量等均有一定的差異，可能影響結果;②觀察時間偏短，二甲雙胍對體脂的影響作用出現較晚，且往往隨著時間推移而繼續發生作用，故應延長隨訪時間。

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