丙戊酸鎂緩釋片對精神分裂癥攻擊行為治療的增效作用及安全性

周升寶 孫曉丹 田月禮 秦 巍 胡 冰

中國.山東省濟南市精神病院 250117 △通訊作者 E-mail:jnsunxiaodan@163.com

攻擊行為指有目的傷害或試圖傷害他人及自身心理或身體及破壞其他目標的行為，其極端形式是暴力行為，可造成嚴重傷害，甚至危及生命。

近年來精神病人嚴重危害社會的行為備受關注。Large 等［1］薈萃分析發現，首發未治精神病患者的攻擊行為發生率為34.5%，其中嚴重攻擊行為占16.6%。Witt 等［2］發現，在精神疾病暴力攻擊行為中，有87.8%為精神分裂癥。精神分裂癥的攻擊行為增加了家庭和社會的負擔，是精神衛生領域的關注焦點，如何對其及時識別和干預具有重要意義［3-4］。本研究以新入院的精神分裂癥為研究對象，探討在奧氮平治療的基礎上，丙戊酸鎂緩釋片治療分裂癥攻擊行為的作用及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

為2012年10月－2014年3月在我院住院的精神分裂癥患者。符合國際疾病分類第十版(ICD－10)精神分裂癥的診斷標準(包含入組時診斷為分裂樣精神病，后確診為精神分裂癥者)，性別不限，無色盲，小學及以上文化程度具有一定閱讀能力，年齡18～60歲，入組前至少1 周未使用抗精神病藥物及其他鎮靜類藥物，修改版外顯攻擊行為量表(MOAS)加權分≥4 分(評分內容時間范圍限定在4周內)，BPRS 總分＞30 分。排除器質性精神疾病、嚴重軀體疾病、精神活性物質依賴、既往腦病史、弱視和色盲、精神發育遲滯患者、無法完成評定者。所有被試均自愿參加研究，并由受試者及法定監護人簽署書面知情同意書。

共入組62 例，采用隨機數字表法隨機分為丙戊酸鎂緩釋片合并奧氮平組(研究組)和單用奧氮平組(對照組)各31 例;為可變劑量、開放性研究。研究組違背治療方案2 例，出院失訪1 例;對照組違背治療方案2 例，自行終止研究2 例。實際完成55例。研究組:男16 例，女12 例;平均年齡(30.36±9.57)歲，平均病程(7.55±7.23)年。對照組:男17例，女10 例;平均年齡(31.84±10.32)歲;平均病程(7.62±7.48)年。兩組性別、年齡、病程差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 研究組丙戊酸鎂緩釋片起始劑量500mg/d，最大劑量為1500mg/d;奧氮平起始劑量5mg/d，最大劑量20mg/d，平均劑量(17.56±4.24)mg/d。對照組奧氮平平均(18.13±4.58)mg/d。兩組奧氮平日劑量差異無統計學意義(t =0.479，P=0.634)。不合并其他抗精神病藥、情感穩定劑及電休克治療，根據病情可予苯二氮卓類、苯海索、普萘洛爾等治療，療程8 周。

1.2.2 療效和安全性評定 采用BPRS、MOAS、TESS 評定療效和安全性。在基線及治療1、2、4、6、8 周末各評定1 次，同時進行血常規、尿常規、心電圖、血生化等檢查。量表評定醫師通過一致性培訓，一致性測驗Kappa ＞0.80。以BPRS 總分減分率為評價臨床療效的主要指標，減分率≥75%為臨床痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效。

1.3 統計處理

采用SPSS 16.0 軟件對數據進行統計分析。設定α=0.05(雙側)，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。計量資料用表示，計數資料用百分號(%)表示。統計方法包括χ2檢驗和t 檢驗。

2 結 果

2.1 兩組MOAS 評分比較

與基線比較研究組MOAS 評分在1 周末顯著下降(t=3.397，P=0.001)。對照組2 周末與基線比較差異有統計學意義(t =3.965，P =0.000)。治療1、2、4 周末組間比較研究組評分低于對照組(P ＜0.01或0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后MOAS 評分比較(±s)

表1 兩組治療前后MOAS 評分比較(±s)

注:治療后與基線比較，＊＊P ＜0.01，下同

組 別 基線 治療后1 周末 2 周末 4 周末 6 周末 8周末研究組(n=28) 14.31±3.25 11.40±3.16＊＊ 9.22±2.41＊＊ 7.38±2.02＊＊ 5.76±1.70＊＊ 3.65±1.62＊＊對照組(n=27) 14.75±3.36 13.56±3.28 11.48±2.66＊＊ 9.26±2.45＊＊ 6.72±2.00＊＊ 4.05±1.71＊＊t-0.494 -2.487 -3.304 -3.110 -1.921 -0.891 P 0.624 0.016 0.002 0.003 0.060 0.377

表2 兩組治療前后BPRS 評分比較(±s)

表2 兩組治療前后BPRS 評分比較(±s)

組 別 基線 治療后1 周末 2 周末 4 周末 6 周末 8周末研究組(n=28) 51.32±10.44 46.50±9.76 36.65±7.92＊＊ 30.18±6.33＊＊ 21.36±3.68＊＊ 21.20±2.80＊＊對照組(n=27) 50.89±11.27 48.63±9.22 42.72±8.26＊＊ 35.70±7.48＊＊ 24.29±4.90＊＊ 22.36±3.42＊＊t 0.147 -0.831 -2.782 -2.958 -2.514 -1.379 P 0.884 0.410 0.007 0.005 0.015 0.174

表3 兩組不良反應比較［n(%)］

2.2 兩組BPRS 評分比較

兩組BPRS 評分基線比較差異無統計學意義，2周末始兩組BPRS 評分均較基線顯著下降(P 均＜0.01);2、4、6 周末研究組評分顯著低于對照組(P均＜0.01)，見表2。

2.3 臨床療效

臨床療效以BPRS 總分減分率分級評定。研究組痊愈8 例，顯著進步11 例，進步6 例，無效3 例，顯效率為67.86%，有效率為89.29%;對照組痊愈7例，顯著進步11 例，進步5 例，無效4 例，顯效率為66.67%，有效率為85.19%。兩組顯效率和有效率比較差異均無統計學意義。

2.4 安全性

研究組和對照組不良反應發生率分別為(15/28，53.57%)和(11/27，40.74%)，差異無統計學意義。研究組惡心和胃痛發生率高于對照組(χ2=5.256，4.476;P 均＜0.05)，多出現在用藥初期，未特殊治療自行緩解消失。兩組不良反應大多發生在前2 周，程度一般較輕，經觀察或相應處理后減輕或消失，患者均可耐受，未影響治療，見表3。

3 討 論

精神分裂癥攻擊行為的發生受基因遺傳、生物學、環境等多重因素的影響。既往暴力攻擊行為史、豐富的精神癥狀、認知缺陷、神經生物學損害、更差的社會功能、自知力缺乏、共情異常與暴力攻擊行為關系密切［1，5-8］。患者精神癥狀(尤其是陽性癥狀)越嚴重，其發生攻擊行為的可能性越高。其中，既往暴力攻擊行為史被認為是未來可能發生攻擊行為唯一強烈的預測因子，軀體攻擊行為史者較言語和對物攻擊史者具有更強的預測價值［9］。

精神分裂癥的發病機制復雜，涉及多種神經遞質的參與。近年來有關GABA 系統的研究認為GABA 神經遞質的改變可能是精神分裂癥的發病機制之一［10-12］。GABA 廣泛存在于大腦各區，研究發現［13］，精神分裂癥病人前額皮質和海馬中GABA 能中間神經元亞型存在選擇性功能低下。

精神分裂癥攻擊行為與5－HT、DA、GABA 等神經生化密切相關［14-15］。Meta 分析表明，攻擊行為的發生與5－HT 代謝物5－羥吲哚乙酸(5－HIAA)降低顯著相關，5－HT 功能減退容易發生攻擊行為。另外，伏隔核和前額葉皮層的DA 活動過度可導致沖動和攻擊行為增加。前額葉的GABA 不足影響注意和運動抑制等高級功能，易產生沖動攻擊行為。

較多研究均表明［7］，GABA 能藥物可用于治療精神分裂癥。丙戊酸鹽是臨床較多應用于治療精神分裂癥的GABA 能藥物，激活谷氨脫羧酶和抑制GABA 轉氨酶，增強中樞神經系統最主要的抑制性神經遞質GABA 的活性，通過加強GABA 的突觸傳導，減弱中腦邊緣系統及前額葉皮層過強的DA 功能發揮作用。單用丙戊酸鹽治療精神分裂癥的療效不肯定。

非典型抗精神病藥物奧氮平受體機制獨特，通過D2、5－HT2A、α2等受體發揮作用，對精神分裂癥的療效和安全性已得到公認［16-17］。本研究立足臨床，發現對分裂癥的攻擊行為在奧氮平的基礎上合并丙戊酸鎂緩釋片，MOAS 評分在1 周末顯著下降(t=3.397，P=0.001)，而對照組2 周末開始下降(t=3.965，P =0.000)，治療1、2、4 周末組間比較差異有統計學意義(P ＜0.01 或0.05)。表明丙戊酸鎂緩釋片合并奧氮平治療對控制攻擊行為有促進作用，起效更快，且早期效果優于單用奧氮平組。2 周末始兩組BPRS 評分均較基線顯著下降(P 均＜0.01);2、4、6 周末研究組評分顯著低于對照組(P均＜0.01)，說明研究組對精神分裂癥急性期精神癥狀的療效優于對照組。8 周末，研究組和對照組顯效率和有效率比較差異均無統計學意義，說明兩組對精神癥狀的總體療效相仿。

安全性方面，兩組不良反應大多發生在前2 周，程度一般較輕，經觀察或相應處理后減輕或消失，患者均可耐受，未影響治療。研究組惡心和胃痛的發生率高于對照組，多出現在用藥初期，可能與鎂離子的作用有關，未特殊處理自行緩解消失。研究組未增加不良反應事件的發生率，丙戊酸鎂緩釋片耐受性和依從性好。

本研究在多個時點對精神分裂癥觀察指標進行了評估，表明在奧氮平治療的基礎上，丙戊酸鎂緩釋片對患者急性期精神癥狀和攻擊行為的改善有促進作用，起效快、療效好，安全性高，值得臨床推廣應用。

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