首發與復發精神分裂癥患者失配性負波MMN 的對比研究

查 勇 唐婭娟 劉萍霞

中國.陜西省寶雞市康復醫院門診部 721001 E-mail:chayong56@163.com

失匹配負波(Mismatch negativity，MMN)指由于刺激的前后不一致而誘發的一種負性事件相關電位。可反映被試對標準刺激和偏差刺激的前注意信息自動加工過程［1］。MMN 的試驗范式不需被試主動參與，從而避免了被試是否能配合實驗這一因素，在精神分裂癥的研究中得到廣泛應用，MMN 指標被廣泛認為是精神分裂癥的特征標記。MMN 成分被認為是大腦額葉和顳葉區產生，反映的是感知覺的輸入和存儲在短時記憶中的先前的感覺信息間的一種神經生理的失匹配，且只是對新異刺激的探索的前注意自動信息加工過程［2］。國內外研究表明，精神分裂癥患者均存在MMN 指標異常，其自動信息加工電生理機制異常，且波幅異常與其臨床陽性癥狀相關，潛伏期異常與其聽覺記憶受損相關［3］，心理旋轉的視覺空間認知功能損害［4-5］，首發與復發精神分裂癥患者視覺空間認知功能均受損，更多的發生在鏡像轉化為正像的平面外旋轉，且復發精神分裂癥患者的受損程度大于首發患者［6］。但尚無首發與復發精神分裂癥患者的前注意信息自動加工的電生理機制對比研究的文獻報道。本研究通過ERP 技術觀察首發與復發精神分裂癥患者事件相關電位MMN 指標的差異特征，旨在探討其腦的前注意信息自動加工的電生理機制的差異，以便為評估精神分裂癥患者提供復發的易感性生物學標記。

1 對象與方法

1.1 對象

患者組:選擇2013年08月－2014年04月寶雞市康復醫院收治的患者。入組標準:①符合《精神疾病診斷與統計手冊》(第四版)中精神分裂癥首次發作與復發診斷標準;②入組前至少兩周內未用過抗精神病藥及影響認知功能的藥物;③受試者和(或)監護人知情同意并簽署同意書。排除標準:①腦血管病、其他腦部疾病及重大軀體疾病者;②使用精神活性物質史者;③近期有電休克治療史者。符合入組標準的患者，首發組共36 例，男19 例，女17例，年齡20～46(29.7±5.3)歲;平均受教育水平達(10.6±6.3)年。病程24～38(26±8)周;簡明精神病評定量表(BPRS)評分總分35～54(38.2±5.1)分。復發組共38 例，男20 例，女18 例，年齡19～48(30.6±6.2)歲;平均受教育水平達(11.2±5.2)年。病程24～96(38±8)周;BPRS 評分總分35～58(39.2±6.2)分。發病次數≥2 次。對照組為本單位工作人員、陪護及實習學生，無精神病和精神病家族史，均簽署知情同意書，其他標準同患者組。共33 例，其中男17 名，女16 名;年齡18～46(29.3±5.7)歲;平均受教育水平達(11.6±5.1)年。3 組在性別構成、年齡、教育程度上差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 量表評定 精神分裂癥患者用簡明精神病評定量表評定，聽覺言語記憶測試－延遲回憶，連線測試－A，B，數字廣度測驗分別評估受試者的情節記憶、執行功能、注意功能。

1.2.2 電生理測定 實驗采用事件相關電位腦電系統，記錄電極參照國際腦電學會10/20 標準系統，記錄電極置于Cz 點，雙耳電極為參考電極，AFz 接地，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗＜5 kΩ，靈敏度5 μV，帶通低頻濾波0.1 Hz，高頻濾波30 Hz［7-9］。分析時程為刺激呈現后600 ms，基線為刺激前100 ms，離線矯正眨眼等偽跡，波幅大于±50 μV 者視為偽跡。實驗采用純音"Oddball"誘發模式［10-11］，標準刺激(頻率為500 Hz)，概率為80%，強度為80 dB，規律出現。偏差刺激(頻率為2000 Hz)，概率為20%，強度為90 dB，隨機出現，呈現時間50 ms，刺激間隔1.5 s。測試中2 種刺激出現的總數為200次。被試者只需聽兩種刺激，不要求默記偏差刺激，為MMN 測試。

1.2.3 測量指標 MMN 的峰潛伏期和基線一峰波幅。MMN 波由偏差刺激誘發波與標準刺激波相減而得，位于顳葉的潛伏期為100～250 ms 的最大負相位波［10-11］。

1.3 統計處理

所有數據均在SPSS 17.0 統計軟件包中進行處理分析。計量資料用表示，采用單因素方差分析比較3 組間的年齡、教育程度、ERP 指標。χ2檢驗比較組間性別構成。采用線性相關分析MMN指標與BPRS 評分的關系。分析ERP 指標的P 值采用Greenhouse Geisser 法校正，組間兩兩比較事后分析采用Bonferroni 法。檢驗水準為雙側α=0.05。

2 結 果

2.1 3 組人口學資料及臨床數據比較

單因素方差分析顯示，3 組間神經認知量表分差異均顯著(F =15.68，10.80，12.96，10.39;P ＜0.05)。事后分析兩兩比較顯示，與對照組相比，首發組和復發組情節記憶(AVMT－ DR，t = 3.63、4.22，P ＜0.05)、執行功能(TMT－ A，B;t =5.16、6.23，P ＜0.05;t = 6.11、6.68，P ＜0.05)、注意(DST，t=2.81、3.02，P ＜0.05)顯著偏低，見表1。

2.2 3 組MMN 的潛伏期比較

單因素方差分析顯示，3 組間MMN 的潛伏期差異均顯著(F=8.25，P ＜0.05)。組間兩兩比較事后分析顯示，與對照組相比，首發組MMN 潛伏期差異不顯著(t=1.06，P ＞0.05)、復發組MMN 潛伏期顯著延遲(t=4.23，P ＜0.05);與首發相比，與復發組潛伏期顯著延遲(t=3.66，P ＜0.05)，見表2。

表1 首發組、復發組與對照組的人口學和臨床測量數據比較(±s)

表1 首發組、復發組與對照組的人口學和臨床測量數據比較(±s)

注:BPRS:簡明精神病評定量表;AVMT－DR:聽覺言語記憶測試－延遲回憶;TMT－A，B:連線測試－A，B;DST:數字廣度測驗;與對照組比較，aP ＜0.05，與首發組比較，bP ＜0.05，下同

項 目 對照組(n=33)首發組(n=36)復發組(n=38)29.3±5.7 29.7±5.3 30.6±6.2性別(男/女) 17/16 19/17 20/18教育水平(年) 11.6±5.1 10.6±6.3 11.2±5.2 BPRS(分) 6.8±2.2 38.2±5.1a 39.2±6.2a病程(周)－ 26.0±8.0 38.0±8.0b AVMT－DR 8.2±2.1 2.4±1.3a 2.0±1.4a TMT－A(秒) 63.5±16.2 92.4±29.6a 99.2±26.5a TMT－B(秒) 173.5±59.3 264.6±123.5a 280.5±120.4ab DST 13.0±2.4 8.8±2.5a 8.2±2.6年齡(歲)a

2.3 3 組MMN 波幅的比較

單因素方差分析顯示，3 組間MMN 的波幅差異均顯著(F=10.36，P ＜0.05)。組間兩兩比較事后分析顯示，與對照組相比，首發組、復發組波幅均顯著降低(t=2.69、3.36，P ＜0.05);與首發組相比，復發組波幅顯著降低(t=3.03，P ＜0.05)，見表2。

表2 首發組、復發組與對照組MMN 電位Cz 點潛伏期及波幅比較(±s)

表2 首發組、復發組與對照組MMN 電位Cz 點潛伏期及波幅比較(±s)

組 別 n 潛伏期(ms) 波幅(μV)33 164.3±56.8 6.8±2.3首發組 36 170.2±79.9 3.3±1.1a復發組 38 242.5±96.2ab 1.2±1.0對照組ab

2.4 首發與復發組患者的異常電生理的臨床意義

線性相關顯示，首發和復發組患者降低的MMN波幅均與簡明精神病評定量表評分呈正相關(r =0.52、0.62，P ＜0.05)。

3 討 論

失匹配性負波對刺激偏離反應敏感，主要反映大腦皮層對外界刺激信息的前注意自動加工過程，屬于無意識的自動加工，無需被試者在試驗過程中主動識別任務刺激，即反映受試者對外界偏差刺激和標準刺激的自動識別心理加工過程［3，11-12］。本研究探討了首發和復發精神分裂癥患者與正常受試者前注意自動加工的電生理機制差異。

本研究結果顯示，與對照組相比，首發組波幅降低，而復發組MMN 潛伏期延長，且波幅降低。說明首發、復發精神分裂癥患者的前注意自動信息加工機制均受損。此結果與早期國內外研究一致［12-13］，并一致地提示精神分裂癥患者的臨床癥狀與受損的自動信息加工機制存在復雜的交互作用。根據感覺記憶比較的理論［14］，外界聽覺信息流通過感覺通路時，首先與先前的聽覺記憶圖式進行比較加工，再進一步深入加工，即屬于一種信息升級預測感覺輸入的加工模式。所以精神分裂癥患者的注意加工機制受損，可能是自上而下的預測機制出現障礙，即可能是其神經環路障礙所致。

本研究結果顯示，首發和復發組患者MMN 波幅與臨床疾病嚴重程度呈正相關，說明精神分裂癥患者的臨床疾病越重，其自動信息加工受損也越嚴重。與首發組相比，復發組MMN 潛伏期顯著延遲，波幅顯著降低，表明首發與復發精神分裂癥患者前注意自動信息加工電生理機制受損的程度不同，復發患者更嚴重受損相對于首發患者首發精神分裂癥患者可能為反應準備狀態輕微受損，即信息加工的前期階段或自動加工階段受損程度輕［15］。國內外研究均表明，MMN 的變化過程可能是一個逐漸累積加重的過程，即也可能是一個素質性指標［11，15］。所以精神分裂癥患者的反復發作可能加劇前注意加工機制的受損。此外，首發組與對照組潛伏期差異不顯著，而復發組則顯著延遲，說明首發與復發患者大腦對外界感覺信息的前期注意加工機制可能采用不同的自動信息加工機制，對外界信息的選擇和過濾認知策略不同，即兩者的受損神經通路可能不同，但兩者間存在重疊性或者存在一個連續疾病譜受損模式。根據認知信息加工理論［16-17］，也可能是神經通路異常導致了早期感覺系統的識別和編碼加工受損。國內外研究表明，MMN 由于顳葉和額葉神經環路產生［2］。近年來大量研究顯示，精神分裂癥患者的顳葉和額葉灰質體積減少［18］，功能連接異常［19］，因此可能是精神分裂癥患者的前注意自動加工參與腦區的神經環路或神經網絡受損所致。具體的受損神經環路結構和功能基礎及其可能的受損調節機制有待于深入研究。本研究提示，MMN 受損指標可能是精神分裂癥患者的復發易感性指標。

本研究樣本量較少，復發精神分裂癥患者的藥物治療可能對大腦的前注意自動信息加工功能的影響，下一步將擴大樣本量，進行隨訪研究，去深入探討復發精神分裂癥患者的易感性生物學標記。

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