潰瘍性結腸炎相關結直腸癌風險因素與預防進展

孫濤，賈立偉，李欣

1.海軍總醫(yī)院 消化內科，北京 100048；2.第二軍醫(yī)大學 海軍臨床醫(yī)學院，北京 100048

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因不明的慢性炎癥性腸病，病變范圍主要表現(xiàn)在直腸和結腸，是發(fā)生結直腸癌（colorectal cancer，CRC）三大高危因素之一[1]，占所有CRC的1%～2%，且長期UC 病人發(fā)生CRC 的風險更高。UC-CRC 顯示了特有的CRC 臨床病理特征。UC-CRC 的發(fā)展模式為“炎癥上皮-低度異型增生-高度異型增生-癌”[2]。因此，在UC病人中行結腸鏡篩查及監(jiān)測發(fā)現(xiàn)早期黏膜改變及時相應處理，對防止癌變意義重大。在這篇文章中，我們簡要綜述了UC-CRC 的臨床特點、危險因素、發(fā)生機制及預防策略。

1 UC-CRC的臨床特點

與散發(fā)的CRC比較，UC-CRC 患者更年輕，發(fā)病的平均年齡常低于20 歲，在UC-CRC 病人的發(fā)病機理上，炎癥環(huán)境起了重要作用。病理類型方面，UCCRC 中黏液腺癌和印戒細胞癌的發(fā)生比例更高[3]。Eaden 等[4]進行的一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)，隨著疾病持續(xù)時間推移，UC-CRC 增加率是散發(fā)性CRC 的4～10倍。并且結腸有多的炎癥病灶則腫瘤發(fā)生風險更高，這可能與結腸廣泛的炎癥有關。UC-CRC 患者比相同腫瘤階段的CRC 患者預后更差，且UC-CRC患者診斷時多已在腫瘤晚期[5]。這些發(fā)現(xiàn)強調了了解UC-CRC 風險因素的重要性及對UC 患者行結腸鏡監(jiān)測的必要性。

2 UC癌變的風險因素

風險因素的認識是非常重要的，能夠對UC病人進行分類，明確哪些患者需要頻繁的監(jiān)測或者強化治療。風險因素包括診斷時年齡、病程、結腸炎癥范圍、炎癥程度、CRC 家族史、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的出現(xiàn)，以及吸煙、假性息肉、結腸持續(xù)炎癥、結腸狹窄等。

2.1 病程及病變范圍

根據(jù)大規(guī)模的流行病學調查[3]，病程是UC 癌變的首要因素。病程與癌變的風險正相關。炎癥性腸病患者中，從診斷炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）到CRC 的中位時間是17年，21%的IBD患者在10 年內發(fā)展成腫瘤[6]。病變范圍是癌變發(fā)生的相關因素，一項Meta 分析[7]顯示UC-CRC 平均發(fā)生率為3.7%，全結腸炎UC 患者發(fā)生CRC 為5.4%。病變范圍對CRC 的風險大小為：全結腸炎＞左半結腸＞直腸炎或直乙狀結腸炎。全結腸炎UC患者發(fā)生CRC 的風險性約高于非UC 人群15 倍[8]。因此，對于病程較長的全結腸炎的UC患者應引以重視。

2.2 發(fā)病年齡

年齡是UC 癌變的一個獨立的危險因素。CRC風險與診斷UC的起始年齡負相關，即起始診斷年齡越小，發(fā)生癌變的風險越大。文獻報道19 歲以下年齡段的UC 患者相對危險度43.8，而20～39 歲年齡段患者相對危險度2.65[9]。分析原因可能為年幼發(fā)病炎性反應更重，并且由于免疫防御系統(tǒng)弱，容易發(fā)生基因的缺失、突變及易位，增加癌變的風險性[10]。

2.3 原發(fā)性硬化性膽管炎

PSC 也與UC-CRC 密切相關，但其機制尚未明確，合并PSC的UC患者發(fā)生CRC變的風險性較一般人群明顯增加[11]。合并PSC 的UC 患者有累積發(fā)生CRC風險，Broomé等[12]指出UC癥狀持續(xù)10年后發(fā)生CRC 為9%，20年后為31%，25年后為50%,而不合并PSC 的UC 患者相應時間段發(fā)生CRC 的風險分別為2%、5%和10%。一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)21%合并PSC的UC 患者發(fā)展CRC，而無PSC 的UC 患者發(fā)展CRC僅為4%[13]。合并PSC 的UC-CRC 患者，大部分發(fā)病部位為右半結腸，考慮其相關因素之一是由于該部位致癌的次級膽汁酸濃度最高引起的[14]。

2.4 CRC家族史

有結腸癌家族史對比無結腸癌家族史發(fā)展CRC的風險增高，其相對風險為2.5[15]。如果小于50歲的一級親屬患有CRC，則發(fā)生癌變的相對風險可增加9 倍[16]。但也有反對者認為CRC 家族史本身就是CRC發(fā)病的高危因素，所以遺傳因素在UC癌變過程中的作用尚須進一步研究明確。

2.5 其他

其他可能的危險因素也不容忽視，包括飲食習慣[17]、吸煙、假性息肉、結腸狹窄等。

3 UC相關CRC分子特征和信號通路

結腸炎癌變的致病機理很復雜，相對散發(fā)性結腸癌（sporadic colorectal carcinoma，SCC）的發(fā)病模式為“突變積累-腺瘤-癌變”[18]，UC 癌變模式為“炎癥-異型增生（低度、高度）-癌變”。慢性炎癥導致腫瘤發(fā)生主要與各種炎性因子和氧化應激有關。這些炎性因子可以導致基因突變、抑制凋亡、刺激血管生成和細胞增殖，同時也可以引起基因甲基化的改變[19]。大量研究顯示，多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNFα）、白細胞介素（IL-6、IL-10、IL-17、IL-23）等，通過核因子NF-κB 及相關信號通路，在UC 的炎癥發(fā)生及癌變過程中發(fā)揮重要作用[20]。其中，NFκB/IL-6/STAT3 級聯(lián)反應是一條促進腫瘤細胞存活和增生的重要信號傳導通路。

炎癥過程中，激活的炎性細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞）會產(chǎn)生高水平的活性氧及活性氮分子。在炎癥因子和氧化應激共同作用下，發(fā)生一系列基因突變，從而促進UC-CRC 的進展。Foersch[20]綜述了UC-CRC 不同進展過程出現(xiàn)的重要基因突變。p53 抑癌基因是UC-CRC 過程中初始步驟的關鍵基因，是UC-CRC 中早期突變基因，后續(xù)階段的癌變過程中發(fā)生突變的其他基因有kRAS、DCC、cyclin D、COX、iNOS、APC 及β-catenin[21]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是UC-CRC 研究較多的發(fā)病機制。MSI 通常發(fā)生在UC-CRC 早期階段，超甲基化hMLHl啟動子或缺失另一個錯配修復基因hMSH2 可導致高MSI[22]，轉化生長因子βⅡ（TGFβⅡ）是MSI 進展UC-CRC 的基因靶點。microRNA（miRNA）在調控IBD 關鍵致病機制中起重要作用。miRNA-124a 基因有腫瘤抑制功能，在UC 患者癌變過程中被甲基化，miRNA-124a-3 甲基化水平與CRC 個體風險明顯相關[23]。miRNA-155 過表達在UC-CRC 與MSI 尤為相關。這些分子在炎癥相關CRC的早期發(fā)現(xiàn)和治療反應中可能是有意義的生物標志物。此外，染色體不穩(wěn)定性（chromosome instability，CIN）、DNA 異倍體被認為是UC 癌變過程中的早期事件，且早于異型增生，也可能作為UC 癌變的監(jiān)測指標。近期發(fā)現(xiàn)腸道微生物和與之相關的的黏膜屏障功能的損害也可能在CRC 的發(fā)展中起作用。炎癥所致腸道上皮破壞和細菌易位穿過上皮屏障支持炎癥相關腫瘤的發(fā)展[24]。

4 臨床預防

4.1 結腸鏡監(jiān)測

結腸鏡監(jiān)測的目的是發(fā)現(xiàn)異型增生及早期癌。結腸鏡監(jiān)測降低了UC-CRC 的發(fā)病率和死亡率。2013 年歐洲炎性腸病機構（ECCO）指南如下：應在危險開始增加時進行監(jiān)測，如疾病出現(xiàn)8 年后開始，經(jīng)過此次腸鏡監(jiān)測后，高危特征的患者（全結腸炎、內鏡和/或組織學炎癥、假性息肉、CRC 家族史，每項記1 分，3～4 分為高危，0～2 分為低危）應每年行1～2次腸鏡檢查，低危患者應每3～4 年行結腸鏡檢查，無危險因素者每5 年行結腸鏡檢查。此外，2010 年美國胃腸病學會（AGA）指南建議合并PSC 患者開始監(jiān)測后每年一次篩查。

另一方面，一些研究指出了結腸鏡監(jiān)測的失敗，如2006 年Collin 等[25]的Meta 分析未能證實內鏡對UC 患者UC-CRC 相關死亡的預防作用。臨床經(jīng)驗認為UC的異型增生通常為平坦型，大多數(shù)內鏡看不到。一項分析說明要使發(fā)現(xiàn)異型增生達到95%敏感度需要取64 塊活組織[26]。基于以上原因，傳統(tǒng)的腸鏡監(jiān)測方法在預防癌癥中的作用尚存在局限性。近年來，新的內鏡成像技術已被引進。色素內鏡使用亞甲藍或靛胭脂染色，能夠顯示平坦型病灶，已經(jīng)成功地應用到診斷領域[27]，可以減少活檢組織的數(shù)量，并顯著增加上皮內腫瘤的診出率。其他如放大內鏡、共聚焦內鏡等均有助于提高異型增生和早期癌的診斷率[28-29]。Gabbani[30]指出，對炎癥性腸病監(jiān)測最好的聯(lián)合是首先色素內鏡識別可疑病損，進一步檢查使用共聚焦激光內鏡發(fā)現(xiàn)上皮內瘤變。

最近，共聚焦激光內鏡（confocal laser endoscope，CLE）甚至開發(fā)了在結腸癌模型實施分子靶向顯像。針對不同的腫瘤表型，使用相應的熒光標記的抗體，如表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子（VEGF）[31-32]。它可以用來檢測接受抗TNFα治療的反應。這是很有意義的，因為靶向治療花費很大，并且有一定的副作用。如何更優(yōu)化地選擇和融合這些新技術，需要我們不斷研究總結。

4.2 化學預防

4.2.1 5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）2013 年一項Meta 分析[33]結果顯示5-ASA 的使用減少了UC-CRC 患者的風險，尤其是服用高于一般日常劑量的病例。其納入6項使用高劑量的5-ASA 研究（柳氮磺胺吡啶≥2.0 g/d，美沙拉嗪≥1.2 g/d），使用越高劑量的5-ASA，發(fā)生CRC 的風險越低（OR：0.51；95% CI：0.35～0.75）。

5-ASA 可能通過干擾TGFβ、TNFα、NF-κB 和Wnt/β-catenin 信號通路阻礙了細胞周期進程，提高了DNA 復制保真度，清除活性氧，減少了自由基[34]。而5-ASA 對全結腸炎患者的化學預防作用受到限制。一種可能的解釋是，使用5-ASA 對全結腸炎緩解期的管理和維持比遠端的結腸炎更困難。其他的免疫調節(jié)藥物如巰基嘌呤、硫唑嘌呤及生物制劑的使用，對全結腸炎患者在UC-CRC 的預防上已經(jīng)顯示出優(yōu)于5-ASA[35]。

4.2.2 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）UDCA 主要用于PSC 的治療，后來發(fā)現(xiàn)對UC-CRC有預防作用，比較未治療的UC 患者，可以預防UCCRC 進展及異型增生[11]。一方面表明UDCA 有抗氧化作用，減少了活性氧和活性氮的致突變機制；另一方面UDCA 降低腫瘤的患病率，因為減少了致癌因素次級膽汁酸的濃度。另有臨床研究[36]并未發(fā)現(xiàn)它能降低這類患者的結腸黏膜上皮內瘤變和結腸癌的發(fā)生率，因此該藥的預防作用尚須進一步明確。

4.2.3 糖皮質激素、阿司匹林、非甾體抗炎藥 糖皮質激素多用于治療重度UC，長期應用副作用大，所以有關激素在預防UC-CRC 中的作用的研究很少。van Staa等[37]報道，規(guī)律使用糖皮質激素和免疫抑制劑可以減少UC-CRC風險（OR：0.38），而單獨使用該藥甚至輕度增加發(fā)生CRC 的風險。局部吸收的激素布地奈德，因全身副作用小，已廣泛應用于炎癥性腸病的治療。一些研究表明，阿司匹林和非甾體抗炎藥可能降低UC-CRC的發(fā)生率和死亡率。

4.2.4 生物制劑 動物實驗表明，應用TNFα阻滯劑英夫利昔單抗比較無生物制劑的標準治療組，可以減少實驗性誘導結腸炎相關癌癥（colitis-associated cancer，CAC）的發(fā)生[38]，但目前缺乏相關的臨床證據(jù)。近期研究表明[39]，DMH/DSS 誘導的CAC 模型中，抗IL-17A 抗體抑制CAC 的發(fā)展；Wang 等[40]已證明IL-17A 在腫瘤生長的刺激效應是通過IL-6 和Stat3 信號通路。其他的抗IL-6 受體抗體塔西單抗或抗VEGF 抗體貝伐單抗最近也被建議用于治療CAC，但在預防CAC 中還沒有確切數(shù)據(jù)[20]。有研究表明[41]，雌激素受體β（ERβ）在AOM/DSS 誘導的CRC 小鼠模型中具有預防作用，為靶向治療的另一方向。植物性雌激素是具有ERβ激動作用的制劑，可從食物中攝取，安全無副作用，可進一步研究其臨床療效，了解其預防作用。

4.2.5 益生元和益生菌 有研究證明[42]，在慢性和亞急性結腸炎模型，麥芽粉（GBF）作為一種益生元，通過調節(jié)腸道環(huán)境有效預防結腸炎相關異型增生和癌變。益生元可能防止黏膜破壞，不同程度地影響上皮再生和穩(wěn)態(tài)。UC 致病的一種理論是通過環(huán)境因素的干預，共生微生物的免疫反應導致易感基因的患者發(fā)病[43-44]。益生菌或益生元的有益效果與改變腸道pH 值、增加短鏈脂肪酸產(chǎn)出、刺激黏膜免疫細胞和增加營養(yǎng)吸收相關。

4.2.6 其他中藥制劑 芍藥湯[45]顯著增加AOM/DSS誘導的鼠的生存率，降低了結腸腫瘤的發(fā)生率，通過阻礙上皮間葉細胞轉化（EMT），減少了炎癥標志物IL-1β、TNFα的表達。木蝴蝶素A[46]抑制了實驗性結腸炎相關致癌作用，通過下調IL-6/STAT3 信號通路，抑制細胞增殖，誘導結腸癌細胞凋亡。尼古丁[47]抑制DSS 誘導實驗性結腸炎及結腸炎相關腫瘤，明顯阻礙了腫瘤小鼠模型結腸組織TNF、IL-6 mRNA及磷酸化Stat3 的表達。這種影響與選擇性7-煙堿乙酰膽堿受體（7-nAChR）激活相關。

5 結語

UC-CRC 是一類較特殊的CRC，UC 的癌變機制與散發(fā)性和遺傳性結腸癌的發(fā)生有所不同，其發(fā)病率隨著UC 病程遷延而升高。CAC 診斷是胃腸鏡檢查最大的挑戰(zhàn)之一，但這可能通過新的內鏡成像及切除術改善。為了最小化UC-CRC，在臨床實踐中，明確的指南應該被完全采納和應用。基因的改變在UC-CRC 的發(fā)病機制中起重要作用，分析這些基因特征和臨床病理特征的相關性，有益于今后發(fā)展新的治療方法，減少UC-CRC的風險。

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