鼠諾如病毒特性、免疫學及檢測方法研究進展

高　潔, 賀爭鳴

（中國食品藥品檢定研究院實驗動物資源研究所，北京　100050）

·綜述·

鼠諾如病毒特性、免疫學及檢測方法研究進展

高潔, 賀爭鳴

（中國食品藥品檢定研究院實驗動物資源研究所，北京100050）

鼠諾如病毒（murine norovirus, MNV）是唯一可在體外有效擴增的諾如病毒, 其病毒株的分離及在鼠巨噬細胞RAW264.7細胞的增殖成功為諾如病毒分子機制的研究奠定了基礎, 也為人類諾如病毒（HuNoVs）致病機制的研究和疫苗的制備提供了幫助。MNV是小鼠中傳播最廣泛的感染因子之一, 具嗜免疫細胞性, 對免疫缺陷小鼠可產生致死性, 加強該病毒感染的控制具有重要意義。

鼠諾如病毒（MNV）； 特性； 機制； 檢測

腸胃炎是造成全球發病率和死亡率的主要因素，尤其是在發展中國家。每年約有10億例兒童急性腹瀉發生，造成250萬人死亡。人類諾如病毒（HuNoVs）是非細菌性腸胃炎在全球各年齡段流行的主要病原體, 每年引起五歲以下兒童死亡約20萬例［1］。有報道稱，全球90%以上的非細菌性腸胃炎都是由HuNoVs引起的［2］。由于缺乏有效的細胞培養系統，有關人類諾如病毒感染、復制、致病機理以及抗病毒制劑的研究始終難有作為。鼠諾如病毒（murine norovirus, MNV）是唯一可在體外有效擴增的諾如病毒［3］，MNV病毒株的分離及其在鼠巨噬細胞系RAW264.7的增殖成功為諾如病毒分子機制的研究提供了細胞培養系統和動物模型。在一定程度上，MNV在某些免疫缺陷動物中的感染癥狀與人類相似，這使MNV成為研究人類諾如病毒生物學特征的最佳替代模型［4,5］。

實驗動物的微生物感染可嚴重影響研究數據的有效性和重現性。確保動物無干擾實驗的病原體感染可減少實驗用動物數量，這也充分體現了動物福利的3R原則。我國國家標準未將MNV列為排除的對象，但由于其感染小鼠后主要進入免疫細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）［3］的特殊性, 以及MNV在實驗動物群體中的廣泛流行, 人們開始逐步關注鼠諾如病毒在實驗動物群體中的感染特征、流行特點、致病機理和預防控制。國外有調查表明, 鼠諾如病毒是小鼠中傳播最廣泛的感染因子之一［6,7］。因此，加強該病毒感染的控制具有重要意義, 目前, MNV已被一些研究機構列入實驗小鼠常規檢測項目［6,7］。

1　鼠諾如病毒特性

1.1鼠諾如病毒的結構特點

M N V屬杯狀病毒科諾如病毒屬，其原型MNV-1最早于免疫缺陷小鼠（RAG2-/-/STAT 1-/-）中分離得到［8］。MNV是單股正鏈RNA病毒，其核酸大小約7.4～7.6 kb，主要包括3個開放閱讀框（open reading frames, ORFs），并具諾如病毒多聚腺苷酸A尾特征［8］。ORF1編碼多聚蛋白, 進而被3C蛋白酶解為6個病毒非結構（non-structural, NS）蛋白（NS1/ NS2，NS3，NS4，NS5，NS6和NS7）。ORF2編碼主要衣殼蛋白或病毒蛋白1（viral protein1, VP1），諾如病毒衣殼蛋白由180個VP1分子排列形成二十面體，每個衣殼蛋白可分為N段臂結構域、S結構域（shell domain）及C端P結構域（protruding domain），后兩者由一個較短的鉸鏈連接，且S結構域與P結構域相比更保守。S結構域在病毒基因組表面形成光滑的殼狀結構，但不能與受體結合。P結構域是二聚體，在衣殼蛋白表面形成弧狀結構。P結構域進一步分為P1（弧狀結構的主干）和P2（弧狀結構的頂部）亞結構域，P1亞結構域和S結構域較為保守，P2亞結構域高度可變且含有免疫和細胞識別位點［9］。ORF3編碼小分子堿性蛋白或VP2，其在病毒顆粒中可見，且與病毒顆粒的穩定性有關［10］，也有研究［11］表明VP2可抑制抗原提呈細胞成熟。Thackray等［12］對已知的MNV序列進行分析，發現MNV基因組含有ORF4，其與ORF2有重疊，在不同的分離株中處于不同的閱讀框, 其編碼的蛋白成為毒力因子1（virulence factor 1）, 并參與固有免疫應答的調節。ORF4在人、牛、豬諾如病毒中并未發現，但在杯狀病毒科另一種屬的I型札幌病毒發現有相似的ORF與VP1編碼區重疊。1.2鼠諾如病毒流行概況

MNV是一種胃腸道病原體，經糞便排出，主要通過糞口途徑傳播, 也可經呼吸道傳播［13］, 其分子特征和生物學特性與人相似［14］。人諾如病毒基因組全長變異在核苷酸水平為45%，其中VP1序列的變異可達57%［15］。對不同MNV分離株全基因組序列比較顯示其相似性在核苷酸水平可達78%以上，氨基酸水平差異大約為11%。目前，我國只有2個MNV分離株，其全基因組相似性約為89%［16,17］。有研究［18］對MNV基因組全長序列進行分析表明, 序列中只有3個區域有超過連續30個核苷酸的保守結構，基因組5'端的32個核苷酸、ORF1和ORF2連接處的64個核苷酸均處于保守區域，第3個保守區域位于ORF2和ORF4內，有47個核苷酸是完全保守的。盡管鼠諾如病毒的序列差異有限，不同分離株的生物學表型仍顯示出多樣性，如在進化上密切相關的病毒株，其在RAW264.7單層細胞形成蝕斑及感染野生小鼠的能力是不同的； 從糞便中分離到到的MNV S99與CR3能在野生型小鼠中存在至少35 d，而MNV-1在小鼠中可引起急性感染，感染7 d后糞便中便檢測不到病毒。病毒的持續性感染和結腸傾向性可定位于非結構蛋白S1/S2的一個氨基酸殘基［19］。也有研究［12］表明，不同MNV病毒株產生的免疫效果有差異與其VP2調節抗原提呈細胞成熟的能力及VF1對細胞因子的作用有關。Baldridge 等［2］研究諾如病毒和腸道細菌的相互作用時發現，腸道微生物組中的細菌組分在控制諾如病毒水平、建立持續感染時發揮重要作用，而抗生素能大幅改變腸道病毒感染的致病機制，它可預防諾如病毒在小鼠中的持續感染?？股仉m不能預防組織感染和系統病毒復制，但可有效作用于腸道。在抗生素預防病毒持續感染過程中，抗病毒細胞因子干擾素λ，干擾素λ受體1及轉錄因子信號轉導和轉錄活化因子1, 干擾素調節因子3等發揮重要作用，因此，腸道細菌組以抵消固有免疫系統特定成分的方式促進腸道病毒持續性感染。

2003年發現并成功分離MNV-1后，世界上許多地區相繼發現該病毒并得到不同的分離株。無論在發達國家還是發展中國家，此病毒在實驗動物設施中都有很高的感染率［6,7］。Kitajima等［9］采用巢式RT-PCR（nested reverse transcription-PCR）對日本六個獨立實驗動物設施小鼠糞便樣品進行檢測，發現MNV陽性率為22%（8/37），這是關于MNV在日本流行的首例報道。隨后，有研究者［7］對日本和美國普通級小鼠、SPF級小鼠以及商業化實驗小鼠中MNV的自然感染進行檢測，數據顯示MNV是實驗用小鼠中感染率最高的病原體，其中，日本普通級小鼠MNV抗體陽性率為67.3%，SPF級小鼠為39.1%，商業化SPF級C57BL/6實驗小鼠為20%，美國商業化普通級小鼠MNV抗體陽性率為62.5%。西歐對100多個設施中實驗大、小鼠流行的24種病毒及支原體檢測結果顯示［6］，在小鼠群體中，MNV是感染率最高的病原體，陽性率約為31.8%，該結果與另一項對42 000多只小鼠MNV抗體陽性率結果（32.4%）基本一致［20］。2010年，袁文等［16］首次報道我國廣東省實驗小鼠攜帶有MNV，攜帶率為37.38%（77/206）。北京地區對600只小鼠進行ELISA檢測顯示MNV感染率為11.67%，其中，MNV陽性小鼠主要來自實驗設施（30.94%），商業供應小鼠感染率為0.27%［21］。MNV在小鼠群體中易感可能與其傳播途徑及持續感染有關。除實驗室小鼠感染的MNV外，有研究人員自野生嚙齒類動物中分離得到MNV，該病毒與小家鼠及實驗室小鼠感染的MNV在基因水平相似，但全基因組的差異較大，約為22%～23%，且MNV具有久遠的感染起源，其感染與種屬特異性相關［22］。

1.3鼠諾如病毒的感染特征

小鼠經口感染MNV后可持續通過糞便向外排毒，在感染7 d至8周均可檢測到病毒核酸，具有較強的持續性感染，污染設施很難通過檢測和淘汰清除MNV［23］。Goto等［24］在對實驗感染和自發感染MNV的小鼠進行檢測時，采集小鼠不同部位樣品，發現盲腸、糞便、十二指腸、肝臟和脾臟中均可分離出MNV，但心臟、腎臟、肺、唾液腺、卵巢、胸腺、子宮樣品中均未檢測到MNV，其中以盲腸和糞便為檢測MNV的最佳樣品。此外，在陽性孕鼠胚胎（18 d）中未發現MNV感染，表明剖宮產可能是根除MNV的有效措施。

2　鼠諾如病毒免疫學研究

目前尚無明確證據表明MNV感染會對小鼠實驗研究造成干擾，但研究［8］表明MNV-1可致一些固有免疫缺陷小鼠（STAT1-/-, STAT1-/-/PKR-/-, RAG-/-/STAT-/-）腹瀉或死亡, 而干擾素受體缺失（IFNαβγ-/-）小鼠感染后出現高致死性。MNV感染正常小鼠后無臨床癥狀［14］，但該病毒可能對小鼠機體的免疫功能產生影響。研究表明［25］，MNV、小鼠細小病毒（mouse parvovirus，MPV）共感染與單純MPV感染相比，其糞便排毒（MPV）時間延長1周，且共感染BALB/c小鼠腸系膜淋巴結與脾臟中MPV DNA含量更高。研究MNV對小鼠腸道樹突狀細胞的影響發現［26］, MNV感染可使腸道固有層（lamina propria, LP）、派伊爾氏斑（Peyer's patch, PP）及腸系膜淋巴結（mesenteric lymph node, MLN）中cDCs （conventional DCs）數量下降, 靠近小腸末端1/3處下降最明顯。由于MNV易感染鼠巨噬細胞和樹突狀細胞, 且能在這些細胞中復制, 因此MNV感染后cDCs數量下降可能與細胞死亡有關。體外感染小鼠巨噬細胞系RAW264.7表明MNV感染可致細胞病變或死亡［3］, 這些數據均表明MNV感染對免疫系統有一定影響。2.1鼠諾如病毒感染通路

人類諾如病毒以組織血型抗原（histo-blood group antigens, HBGAs）為受體, 且這些碳水化合物的特異性是依品系而異的［27］。目前有研究表明［28］, IV和VI基因型犬諾如病毒可與組織血型抗原相互作用。與人類諾如病毒相似, MNV同樣以品系依賴的方式結合糖脂或糖蛋白末端基團［29］。研究表明［30］,小鼠巨噬細胞表面神經節苷酯末端的唾液酸基團有作為MNV結合受體的作用。MNV-1和S99結合鼠巨噬細胞主要是通過神經節苷酯GD1a末端的唾液酸殘基（sialic acid, SA）、N連接或O連接糖蛋白，而CR3結合鼠巨噬細胞僅需N連接的糖蛋白。利用反向遺傳學方法對MNV-1衣殼蛋白多糖結合位點進行定位，發現該區域的拓撲結構與人類諾如病毒株VA387結合HBGA位點的拓撲結構相似［29］，這表明MNV病毒株主要通過結合巨噬細胞表面不同多糖受體的方式進入鼠巨噬細胞。此外, 不同MNV病毒株結合多糖基團的差異（N連接或O連接）可能對病毒株產生急性感染（MNV-1）或持續性感染（CR3）有一定影響。以小鼠腸道極性上皮細胞（mICcl2）建立濾泡相關上皮模型系統進行體外實驗，研究MNV與小腸相互作用，結果表明MNV穿過單層極性細胞是通過M（microfold）樣細胞進行的，在此過程中，MNV不進行復制，也不破壞細胞間的緊密連接。在細胞培養時加入B骨髓瘤細胞不能改變M樣細胞的數目，但可以增強M樣細胞的胞轉活性，提示M樣細胞可能是MNV侵襲宿主的通路［19］。2.2鼠諾如病毒相關免疫應答

MNV感染后，CD4和CD8 T細胞亞群、B細胞產生的抗體都參與MNV的清除［31］，但其亞基因組RNA編碼的VF1蛋白對固有免疫應答產生抑制作用，且MNV核心亞基因組RNA含有穩定、保守的莖環結構，從而直接精準地啟動RNA合成［32］。MNV在免疫活性小鼠體內不引起致死性感染，缺少I型和II型干擾素（IFN）受體及下游STAT1的小鼠則高度易感，且免疫缺陷小鼠MNV復制水平更高［31］。Nice等［33］研究表明，雖然細胞因子IFN-α 和IFN-β可以預防鼠諾如病毒的系統性傳播，但只有IFN-λ可以控制腸道病毒感染。鼠諾如病毒衣殼蛋白可刺激IFN-λ的產生，而IFN-λ可在抑制腸道病毒持續性感染中發揮重要作用。人諾如病毒研究表明，衣殼蛋白P顆粒就可以有效誘導固有免疫、體液免疫和細胞免疫［34］。與人類諾如病毒相似，MNV衣殼蛋白P結構域在病毒復制和致病過程中發揮關鍵作用，僅P結構域便足以使病毒在體內復制和致?。?1］。有報道［35］顯示，隨著RAW264.7細胞傳代，MNV VP1第296個氨基酸的突變（K/E）可引起MNV-1 在STAT1-/-小鼠體內毒力減弱，這一突變可能影響其與受體結合的親和力或特異性，也可能對MNV-1造成持續性或系統性感染產生影響。在此過程中，NS4第11位氨基酸的突變（V/I）可能發揮輔助作用。此外，有研究表明，P2亞結構域在病毒產生致死作用中發揮必不可少的作用［31］。

腸道MNV感染主要引起腸粘膜強烈的T細胞應答，MNV特異性CD8T細胞動態調節與活化、分化和歸巢有關表面分子的表達。MNV特異性CD8T細胞能降低持續感染的RAG 1-/-小鼠的病毒載量, 表明這些細胞是參與諾如病毒免疫的重要組分。與MNV急性感染相比, 慢性感染只引起數量較少、功能較弱的CD8T細胞產生作用，這些差異在感染8 d后就可顯現出來，提示持續的腸道諾如病毒感染與病毒特異性CD8T細胞應答功能不佳有關［36］。

研究表明M NV感染引起細胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）是通過細胞色素C釋放、caspase 3和caspase9活化、DNA斷裂來完成的。半胱氨酸蛋白酶的活化發生在MNV感染2 h后，隨后出現細胞形態學改變。此外，MNV感染后另一種組織蛋白酶（cathhepsin B）也被活化，病毒還可通過誘導細胞凋亡來延長病毒復制時間［37］。

每2～3年就會有新型諾如病毒出現，很大程度上是由于病毒衣殼蛋白的易變性使其逃脫抗體的中和作用和機體的其他免疫作用［38］。MNV在正常小鼠體內持續無癥狀感染可能會導致新型諾如病毒出現所需的基因突變積累，從而促進新型諾如病毒的出現［14］。研究表明，MNV-1 P結構域靈活、易發生突變，蛋白表面暴露的E'-F'環狀結構突變使MNV-1逃脫抗體的中和作用［38］。

3　鼠諾如病毒的檢測方法

鼠諾如病毒作為實驗小鼠中流行最廣泛的病原體，對實驗小鼠的免疫系統可能存在潛在影響，為確保實驗小鼠的微生物質量，提高實驗數據的可靠性和重復性，加強鼠源性生物制品的質量控制，有關鼠諾如病毒的檢測方法也在逐步發展和完善。

3.1電鏡法

電鏡法是早期檢測諾如病毒的方法，由于隱藏在糞便樣品中的病毒顆粒數有限，使得電子顯微鏡的檢測能力非常有限。此外，電子顯微鏡檢測靈敏度受實驗人員操作熟練程度的影響，且價格昂貴，不適于對大樣本進行MNV檢測。

3.2血清學方法

諾如病毒P顆?？筛咝б痼w液和細胞免疫，且衣殼蛋白易在大腸桿菌感受態得到表達，這使血清學方法成為MNV檢測的有效途徑［34］。人類諾如病毒研究表明，在桿狀病毒sf9細胞中表達ORF2后，表達產物可自動組裝成病毒樣顆粒（Virus-like particles），其形態、大小、抗原性都與完整的病毒顆粒相似，免疫活性與自然毒株相似，具有完備的翻譯后修飾，可進行高效表達。利用大腸桿菌進行原核表達ORF2，其產物具有與真核表達同樣的抗原性和抗體吸附特異性。原核表達的可溶性衣殼蛋白免疫得到的抗體可識別衣殼蛋白各區，包括N端和C端，其抗原表位主要來自N端的40個氨基酸，利用諾如病毒衣殼蛋白高度保守的N端制備抗體，一定程度上解決了諾如病毒變異大和同一基因型但血清型存在差異的問題，產生的抗體具有廣泛的免疫識別能力，但原核表達的衣殼蛋白缺乏翻譯后修飾，且原核表達有時易形成包涵體。此外，還有報道在腺病毒中進行表達ORF2，這種方法抗原制備快、安全、不需要純化、滴度高，且免疫時不需要佐劑，免疫方式簡單，但重組蛋白可能攜帶宿主基因［39］。血清學方法以免疫熒光分析（IFA）和酶聯免疫吸附實驗（ELISA）為主。我國目前有關于MNV-1表達和相應的IFA、ELISA以及廣州分離株IFA方法建立的報道［21,16］，國外有關于多重免疫熒光分析（MFI）檢測方法的報道。

3.3RT-PCR

2005年Hus等［40］報道了可以采用RT-PCR檢測MNV-1, 并表明該法檢測到實驗感染小鼠MNV 5周后可在小鼠脾臟、腸系膜淋巴結、空腸等處檢測到MNV RNA。 Goto等［24］建立了MNV檢測的巢式RT-PCR方法，但這種方法也只能檢測到MNV1、2、3、4分離株。隨后, Kitajima等［41］建立了新的巢式RT-PCR方法，該法可檢測42個MNV分離株，檢測范圍大大增加，其敏感性更高。基于前人的研究，考慮到常規巢式RT-PCR要求待檢樣品中含有較高載量的病毒量， Tajima等［42］構建了新的MNV特異性巢式RT-PCR引物, 該法降低了引物與其他病原體的錯配，提高了檢測方法的靈敏性和特異性。但常規的RT-PCR方法檢測MNV都需在感染一周后才能得到較好的效果［43］。

3.4熒光定量PCR

Kitajima等［44］對44種MNV分離株進行全基因組序列分析后，選取保守序列設計引物和探針，建立熒光定量PCR，靈敏度高，檢測限為1.0× 102，定量范圍為102～108。針對MNV各分離株保守序列建立熒光定量PCR可有效解決基因組序列多樣性的問題。Hanaki等［45］也基于MNV分離株全基因組序列比對，篩選高度保守序列，建立SYBR Green I Real-Time RT-PCR方法，該法同樣比對了44個MNV分離株。目前Pubmed 上公布的MNV分離株全基因組序列已有60株，且MNV分離株間核酸序列有一定差異，因此，有必要建立更為廣譜的方法以快速、高效、全面地檢測MNV在小鼠及鼠源性生物制品中的感染情況。

3.5高通量微流控系統

Fischer 等［14］建立了高通量微流控系統用于研究高突變率和增殖周期短的RNA病毒，這是采用高通量技術培養和分析病毒表型的新方法，能有效研究病毒進化過程。該方法采用油包水微流控系統，將MNV與單個RAW264.7細胞共密封于液滴中，可通過一系列點突變評估MNV逃避中和抗體的能力，也可用于分離逃避進化壓力的其他突變體。

4　小結與展望

鼠諾如病毒的分離及檢測方法的建立為MNV感染狀況的研究提供了必要基礎，也為無MNV感染鼠群的建立提供了幫助。本實驗室分離的BJ10-2062 MNV分離株［17］可能對了解北京地區MNV感染情況更具代表性。由于MNV對小鼠微生物質量及實驗結果產生一定影響，因此，加強對小鼠及相關生物制品諾如病毒感染的檢測非常必要。

動物和人的NVs密切相關，特別是豬的NVs屬于與人諾如病毒相同的基因亞型（GII），且有研究證實人NVs GII在無菌級豬體內能進行增殖，認為動物宿主和人獸共患傳播可能存在，但基因的距離和受體的差異使該假說難被認同［46］。Widdowson等［47］也報道雖然動物NVs尚未從人體中分離出來，但人一旦感染GIII屬中的NVs，便會產生GIII.2抗體，認為可能是人和豬NVs抗原表位的交叉反應引起。目前，已有研究證實NVs重組體與豬、牛和人等物種中檢測到的NVs有相同基因型［48］。此外，人自然地感染GI和GII型NVs，而且在貝殼中發現人和動物的NVs同時存在［49］?，F有報道稱，與人諾如病毒相似，犬諾如病毒的受體同樣為組織血型抗原［28］。這些發現為研究諾如病毒的進化發展提供了基礎，同時也大大增加了人與人、人與動物間NVs的感染風險，促進新病毒的重組和發現，也為諾如病毒在異種物種間的傳播提供了可能［50］，諾如病毒的預防和控制就更需引起重視。目前，有關諾如病毒感染、致病機制，病毒與宿主相互作用及病毒復制機制等基礎研究相對薄弱，未來這些研究方向都將促進人們對諾如病毒的了解，以期為人類諾如病毒的預防和控制貢獻力量。

Kernbauer 等［51］在歷時兩年完成的一系列小鼠試驗中發現，感染常見小鼠諾如病毒可幫助小鼠修復炎癥造成的組織損傷，在抗生素治療消滅微生物組后MNV可幫助恢復腸道的免疫防御。Baldridge等［33］研究顯示，腸道微生物的存在有利于諾如病毒的持續性感染。這些研究表明小鼠腸道中病毒和細菌之間的相互支持關系，并為進一步研究病毒組支持免疫系統的確切機制奠定了基礎，他們認為這可能也適用于人類。

目前還沒有建立HunoVs體外培養體系，且諾如病毒高度變異，這使得HuNoVs疫苗的研究始終沒有大的突破，因此對HunoVs尚無有效的預防和控制方法。北京市疾控中心報道［52］，我國多省均出現諾如病毒流行，2015年1月到3月期間，北京市共報道諾如病毒聚集性疫情21起，其中爆發疫情7起。鼠諾如病毒作為唯一可在體外培養的諾如病毒，對于研究HuNoVs的免疫機制、抗病毒制劑的研究有重要意義。

此外，MNV作為實驗小鼠常見感染因子之一，其預防和控制對于保障實驗動物微生物質量和加強鼠源性生物制品的質量控制具有重要意義。同時，作為目前為止可替代正常菌群的腸道RNA病毒，其應用前景備受期待。

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Research Progress of Murine Norovirus in Characteristics，Immunology and Detection Methods

GAO Jie, HE Zheng-ming
（Laboratory Animal Institute， National Institutes for Food and Drug Control， Beijing 100050， China）

Murine norovirus （MNV） is the only norovirus that can be cultivated in vitro. The isolation of the strains and its successful proliferation in the mouse macrophage RAW264.7 cell lay the foundation for molecular mechanism research of norovirus, which also provide help for the pathogenic mechanism research and preparation of vaccine of human norovirus （HuNoVs）. MNV is one of the most widely spread infection factors in mice. The replication of murine norovirus in cell culture reveals a tropism for dendritic cells and macrophages. The virus can make lethal effect on immune-deficient mice. It's of great significance to strengthen the control of the virus infection.

Murine norovirus； Characteristics； Mechanism； Detection

Q95-33

A

1674-5817（2015）05-0414-07

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.05.016

2014-12-15

國家科技支撐課題（2013BAK11B01）

高潔（1990-）, 女, 碩士, 研究方向： 實驗動物病毒學。E-mail： gaojieru@163.com

賀爭鳴（1957-）, 男, 研究員, 博士, 研究方向： 實驗動物微生物學, E-mail： hezm@nifdc.org.cn