抑郁和抗抑郁表型的基因工程小鼠模型

王曉潔， 張志珺， 葉冬青

（東南大學醫學院神經精神醫學研究所， 南京 210000）

·綜述·

抑郁和抗抑郁表型的基因工程小鼠模型

王曉潔， 張志珺， 葉冬青

（東南大學醫學院神經精神醫學研究所， 南京 210000）

抑郁和抗抑郁表型的基因敲除小鼠、敲減小鼠的發展利于更好地理解基因、環境和后天因素在抑郁癥發生中的作用與關系。5-羥色胺（5-HT）神經傳遞的功能障礙是抑郁癥共同的標志，利用基因工程技術對5-HT系統中重要的轉運體、受體、蛋白、酶等基因進行敲除或敲減制成的基因工程小鼠模型具有抑郁和抗抑郁表型。文章綜述了十種有代表性的基因工程小鼠模型（5種抑郁表型、5種抗抑郁表型），分別從其生理功能、分子機制、行為學表型、神經生理學改變乃至這些基因所對應的人體層面的研究進行了總結，而人體層面研究的發現有助于設計和建立新的基因小鼠模型，用于探索新的抑郁癥的發病假說，從而為探索新的抗抑郁藥物提供依據。

抑郁； 抗抑郁； 行為學表型； 5-羥色胺（5-HT）； 基因工程； 小鼠模型

抑郁癥是一種心境障礙， 以心境低落、快感缺失、體質量改變、失眠/亢奮、疲勞、無價值感或罪惡感、死亡或者自殺想法為特點。隨著社會競爭的加劇， 抑郁癥的發病率呈逐年上升趨勢， 目前已成為全球疾病中給人類造成嚴重負擔的第二位重要疾病。良好的抑郁癥疾病動物模型可為抑郁癥發病機制的研究和抗抑郁新藥的開發提供條件支撐， 運用基因工程方法為建立抑郁動物模型提供了新的手段。目前，對于抑郁癥的研究已經越來越多地建立在基因小鼠模型上，然而目前還沒有確實有效的基因小鼠模型。文章對近年來研究較深入的基因小鼠模型，包括5種抑郁型和5種抗抑郁型綜述如下。

1　抑郁表型的基因敲除小鼠模型

1.15-羥色胺轉運體（5-HTT）基因敲除小鼠

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）釋放到突觸間隙后， 可被5-HT轉運體（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）—一種跨膜的主動轉運蛋白攝取回到突觸前膜。5-HTT通過調節突觸內5-HT的數量來調控5-HT的傳遞，并激動5-HT受體［1］。5-HT再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）類和三環類抗抑郁藥與選擇性5-HTT結合抑制5-HT的再攝取并增加突觸的5-HT利用率， 該作用機制證實了5-HTT在抑郁癥中的重要性。

5-HTT敲除小鼠的抑郁表型與基因背景有關，C57BL/6J小鼠對應抑郁不敏感表型，除非應用重復壓力誘導方案［2］。5-HTT敲除CD1小鼠更容易表現行為絕望和快感缺失。129S6小鼠產生的抑郁表型介于上述兩者之間，其5-HTT敲除小鼠也伴有焦慮表型。

5-HTT敲除小鼠的組織化學特點包括腦干、額葉皮質、紋狀體和海馬的5-HT含量降低，腦部最大的生成5-HT神經遞質的神經元集中區域—中縫核的5-HT神經元數目減少。5-HTT敲除小鼠的中縫核5-HT1A自身受體表達減少，黑質標記和結合的5-HT1B受體減少，海馬標記的5-HT1A受體和mRNA的表達增加。其他5-HT受體的改變也有報道［3，4］。

人類尸檢研究顯示， 在抑郁癥自殺者的中縫背核5-HTT mRNA的表達有所降低。5-HTT基因多態性（5-HTTLPR或SLC6A4）與抑郁癥相關， 5-HTTLPR長短鏈等位基因影響5-HTT的功能表達。短鏈等位基因對應5-HTT的低表達。與此一致，攜帶短鏈等位基因的個體抗抑郁反應減低，而攜帶長鏈等位基因的個體對SSRI的治療效果更好［5］。因此，5-HTT基因多態性可作為一個范例來研究易感基因與環境因素在患抑郁癥風險中的復雜關系。

1.25-HT4受體（5-HT4R）基因敲除小鼠

5-HT4R是一種G蛋白耦聯受體，主要在中樞和外周神經系統中表達。5-HT4R集中于5-HT能神經元下游調控區域，例如前額葉中部皮質、海馬和伏隔核等的突觸末端［6］。該受體能夠調節胃腸功能、進食行為、學習和記憶功能，已被廣泛研究，最近幾年把該受體作為潛在的抗抑郁靶點的研究越來越多，因為該受體的激動能夠產生快速的抗抑郁作用。

5-HT4R敲除小鼠在礦場實驗中， 表現出輕度增加的焦慮行為， 總的運動和中心穿越次數減少。然而， 5-HT4R敲除小鼠經過高架迷宮測試以及放松對進食的限制后，其焦慮的生物化學指標， 例如腎上腺素水平沒有變化。迄今為止，僅由Hen醫生實驗室（Compan等人）在129/Sv成功制成一例5-HT4R敲除小鼠。尚未見5-HT4R敲除小鼠在抑郁評估試實驗，如強迫游泳實驗（Forced swimming test，FST）或懸尾實驗（Tail suspension test，TST）中如何表現的報道。然而，應用5-HT4R激動劑治療3 d后，能夠縮短FST的不動時間，并且可逆轉嗅球切除術和慢性溫和刺激的影響，表明5-HT4R的激動具有快速的抗抑郁作用［7］。

在5-HT4R敲除小鼠的腦部，5-HT含量僅在中縫核降低，而在下丘腦、伏隔核、杏仁體、海馬和紋狀體中無顯著改變。此外，5-HT4R敲除小鼠與野生型小鼠相比，中縫核的5-HT基礎神經活動有所減弱。中縫核5-HT1A自身受體反應增強似乎也是5-HT4R敲除小鼠的一個特點，這可能與檢測到的中縫核5-HTT表達增加有關［8］。

1.3黑素瘤抗原基因D1敲除小鼠

黑素瘤抗原基因（Melanoma antigen gene， MAGE）呈簇存在于X染色體上，大致分為兩種類型： 睪丸癌1型和普通性2型。MAGE-D1在骨髓基質細胞中發現，屬于2型MAGE家族的一員， MAGE-D1高度表達在多個腦區（額葉皮質、伏隔核、紋狀體、海馬、杏仁核、大腦皮層、下丘腦和嗅球）但在小腦和脊髓僅輕度表達。MAGE-D1與RING E3泛素連接酶相互作用，參與蛋白降解，它能調節5-HTT的泛素化［9］，MAGE-D1在細胞的過表達造成泛素化的5-HTT水平升高， 而5-HTT蛋白水平降低、5-HT再攝取活動減低，相反MAGE-D1缺陷使5-HTT高表達，導致5-HT功能減低，從而誘導抑郁行為，并且該抑郁行為對抗抑郁劑敏感

MAGE-D1敲除小鼠在熟悉和陌生環境中活動減少、社交活動減少、FST不動時間延長、蔗糖偏好實驗中蔗糖消耗率降低， 分別代表抑郁癥的疲乏、興趣減退、行為絕望及快感缺失癥狀， 并且這些癥狀能被急性和慢性的抗抑郁劑全部或部分逆轉。在其他相關行為學實驗， 如高架十字迷宮、新奇物體識別、暗示和相關恐懼實驗、轉桿等實驗中， MAGE-D1敲除小鼠不存在焦慮或認知、運動功能障礙。另外， 成年小鼠前額葉皮質MAGE-D1的敲減也能表現出MAGE-D1敲除小鼠的抑郁行為［10］

MAGE-D1敲除小鼠前額葉皮質和海馬5-HT或5-HT吲哚乙酸5-HIAA（5-HT代謝產物）數量降低轉化率（5-HIAA/5-HT比值）降低，以及高鉀引起的細胞外5-HT水平降低，此外，MAGE-D1敲除小鼠前額葉皮質5-HTT蛋白水平增加［10］。這些數據表明，MAGE-D1敲除小鼠的5-HT功能低下，與抑郁行為有關。

1.4p11基因敲除小鼠

p11是S100 EF-hand蛋白家族的一員，是一種神經生長因子誘導的蛋白42C。p11表達于γ氨基丁酸能（Gamma-amino-butyric acid，GABA）中間神經元、膽堿能中間神經元及單胺能、膽堿能谷氨酸能和GABA能神經元［11， 12］。p11也存在于上皮細胞和內皮細胞。p11所表達的腦區，如伏隔核、腦皮質和海馬， 均與抑郁癥的病理生理相關

臨床和轉化研究表明，抑郁癥患者及H/Rouen小鼠（一種抑郁癥的基因模型小鼠，在懸尾實驗中表現出絕望行為），前扣帶回和腹側紋狀體的p11 mRNA和蛋白水平降低。研究發現，抑郁癥自殺患者的海馬和杏仁核的p11mRNA水平降低，表明p11在抑郁癥病理生理相關的多個腦區有重要的作用［13］。相反，某些類型的抗抑郁藥—SSRIs、三環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和電擊療法均能增加p11在大、小鼠額葉皮質及海馬的表達。

p11敲除小鼠顯示出抑郁表型，如在強迫游泳實驗中和懸尾實驗中不動時間延長，蔗糖消耗實驗中蔗糖水消耗率降低。此外，p11敲除小鼠對抗抑郁治療的反應降低［14］。

p11可能與5-HT1BR， 5-HT1DR 和 5-HT4R相互作用。p11增加細胞表面5-HT1BR、5-HT4R的表達，使cAMP信號增強，但是具體機制還不清楚。在強迫游泳實驗和懸尾實驗中，5-HT1BR、5-HT4R激活劑的抗抑郁效應，p11敲除小鼠與野生型小鼠相比，明顯減弱［15］。

任意一種通過增加突觸外單胺類神經遞質濃度發揮作用的抗抑郁藥物，其長期治療能增加小鼠皮質和海馬p11 mRNA的表達。除了單胺類抗抑郁劑，多巴胺前體（L-DOPA）也能增加p11 mRNA及其蛋白水平，但是該過程可能包括腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號的上調。因此，抗抑郁治療調節皮質和海馬的BDNF水平。運用神經元培養和過表達BDNF的突變小鼠的研究顯示，BDNF通過激動受體酪氨酸激酶TrkB（也叫做NTRK2）和細胞外信號調節激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK，絲裂原活化的蛋白激酶信號成員的一種）介導的信號旁路，使p11表達增加。相反地，BDNF敲除小鼠的紋狀體和皮質中p11 mRNA和蛋白水平降低［16］。p11可能成為新型抗抑郁治療的靶點。

1.5蛋白激酶B（Akt2）基因敲除小鼠

磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K）依賴性信號參與調節神經元的一些基本生理過程，包括神經元的生長、存活、分化、樹突的形成及突觸的可塑性。PI3K信號由多種生長因子觸發，包括BDNF，其與雙向障礙、抑郁、抑郁-相關人格特性及焦慮癥有關。PI3K的下游靶點包括磷脂酰肌醇依賴的激酶（Phosphatidylinositide dependent kinase）和蛋白激酶B（又稱Akt）。Akt磷酸化， 從而抑制糖原合酶3（Glycogen synthase， GSK3），GSK3的抑制降低抑郁和躁狂行為。Akt的三種亞型功能不同，Akt1參與機體和細胞大小的調節，且與雙相障礙有關。Akt3參與腦部發育畸形的信號系統。Akt2對葡萄糖代謝至關重要，且參與神經元的分化和存活及多巴胺轉運蛋白的細胞表面表達［17］。Akt2是PI3K/GSK3信號通路的重要蛋白，參與了BDNF對恐懼記憶的影響、情緒穩定它和幾種抗抑郁劑作用。

Akt2敲除小鼠在礦場實驗中移動的總距離縮短，在邊緣區域的時間延長，在角落的停留時間顯著增加。明暗盒實驗中，Akt2敲除小鼠在隱蔽區域的時間顯著延長，直立動作減少、直立時間縮短。O形迷宮中，Akt2敲除小鼠表現出顯著減少的保護和非保護性伸頭動作，進入開放區域的頻次減少、移動的距離增加。強迫游泳實驗中，不動時間明顯延長，新物體實驗中，Akt2敲除小鼠的好奇心降低，即Akt2敲除小鼠探索新物體的頻率降低［18］。總的來說，Akt2敲除小鼠活動減少、焦慮增加、抑郁行為增加、探索行為減少。

Akt2影響一些抗抑郁藥物的療效，Akt2激動降低可能導致抑郁癥，Akt2參與小鼠的焦慮和抑郁行為，并且認為Akt2是治療和預防焦慮和抑郁癥的潛在的治療靶點。

2　抗抑郁表型的基因敲除小鼠模型

2.15-HT1A受體（5-HT1AR）基因敲除小鼠

在哺乳動物大腦中，表達最多的5-HT受體是5-HT1AR， 它是Gi/o 蛋白耦聯受體， 由染色體5q11.2-13上的基因編碼。在中縫核5-HT神經元中，5-HT1AR作為自身受體起作用，但在前腦的一些結構，例如海馬和皮質中，5-HT1AR也可以作為突觸后受體出現。5-HT1AR的重要性在于自動調節中縫核5-HT能神經元沖動發放率（firing rate）和前腦的5-HT遞質釋放。目前認為，一些抗抑郁藥物有共同的作用通路， 它們都能增加突觸間隙5-HT含量， 部分原因是其能使5-HT1A自身受體脫敏及使突觸后5-HT1AR增敏［19］。

5-HT1AR敲除小鼠在FST和TST中不動時間縮短，提示了其抗抑郁表型。5-HT1AR敲除小鼠的基因背景可能影響其對SSRI治療作用的行為學反應：5-HT1AR敲除129/Sv小鼠對SSRIs的抗抑郁作用不敏感，而C57BL/6敲除小鼠對SSRIs的抗抑郁作用有反應。中縫核5-HT1A自身受體正常表達的小鼠和前腦5-HT1A異身受體條件性抑制的小鼠都表現出更多的抑郁而非焦慮行為。相反地，中縫核5-HT1A自身受體的選擇性抑制則表現出更多的焦慮行為。更進一步， 前腦5-HT1AR條件性過表達產生抗抑郁表型，而中縫核5-HT1A自身受體的過度表達表現出更多的抑郁行為［20］， 且對SSRI治療沒有反應［21］。從這些研究中可以推斷， 中縫核、前腦之間5-HT1AR表達的平衡對于情感行為調控是必要的。

5-HT1AR基因啟動子區的多態性位點C（-1019）G已經得到證實，其等位基因G（-1019）導致中縫核5-HT1A受體的過度表達。等位基因G和基因型G/G與抑郁癥、自殺傾向和抗抑郁治療無效有關［22，23］。

2.2TREK-1鉀離子通道基因敲除小鼠

TREK-1（TWIK-1 related mechano-gated K+channel）亞型雙孔鉀離子通道是一種外向整流通道，普遍存在于哺乳動物的腦中，如嗅球、海馬、小腦、皮質、紋狀體、杏仁核、下丘腦、中腦和腦干。Trek-1鉀離子通道的生理功能包括神經活動的調節、對某些理化刺激的反應，另外，還參與神經保護以及疼痛感知活動［24］。

Heurteaux等［25］在C57BL/6J制成Trek-1鉀離子通道敲除小鼠（2004年），Trek-1敲除小鼠表現抗抑郁行為，在FST和TST實驗中不動時間縮短，此外，面對壓力時腎上腺素的升高幅度減小。另外，Trek-1敲除小鼠的抗抑郁表型在新奇抑制進食（Novelty suppressed feeding，NSFT）、習得無助（Learned helplessness， LH）和條件限制運動（Conditioned suppression of motility）等實驗中也得到證實［25］。在野生型小鼠中， 經過Trek-1鉀離子通道抑制劑的系統治療， 也能觀察到類似的抗抑郁結果。

Trek-1蛋白缺失引起中縫核5-HT能神經元沖動發放率（firing rate）增加以及海馬突觸后5-HT1AR激動增強，從而導致5-HT神經傳遞增強［25］。與此一致，在野生型小鼠中， Trek-1鉀離子通道抑制劑也能增強中縫核的5-HT放電活動（firing activity）。人類Trek-1基因外顯子7的3'端非編碼區單核苷酸的多態性可能與抑郁癥發生率和療效不佳有關［26］。

2.3NK1受體基因敲除小鼠

神經激肽1（Neurokinin，NK1）受體是一種G蛋白耦聯受體，其內源性配體是神經肽P物質，屬于縮氨酸速激肽家族的一員，與多種生物學功能，如痛覺感知、炎癥反應的神經抑制及神經調節有關。NK1受體主要集中在杏仁核、伏隔核、海馬、皮質和中縫核等與情緒調節有關的腦區［27］。

De Felipe等［28］首次以雜合型129/Sv-C57BL/6小鼠制成了NK1受體敲除小鼠（1998年）， 原始的NK1受體敲除小鼠以及后來以單純129/Sv制成的NK1受體敲除小鼠都顯示5-HT神經傳遞增強，包括中縫核5-HT 放電速率的增加及5-HT1A自身受體的功能性脫敏，這與同一神經元中5-HT1A自身受體特異性結合力減低及其mRNA表達減少有關。

NK1受體敲除小鼠在TST和FST實驗中不動時間縮短，類似于野生型小鼠在經過系統性的NK1受體拮抗劑治療后在FST實驗中的結果。此外，NK1受體敲除小鼠在高架迷宮和NSF實驗中的焦慮指數降低，母嬰分離后嬰兒的超聲波發音減少以及居住-入侵（resident-intruder）實驗中的攻擊性降低。野生型小鼠經過NK1受體拮抗劑的短暫治療后表現出相似的抗焦慮行為［29］。

最近誕生了一種P物質敲除小鼠［30］，該小鼠在嗅球切除術后的快感缺失癥狀顯著減輕。

目前描述人體神經激肽系統在抑郁癥中的功能特性的相關研究很少。最初發現抑郁癥患者腦脊液中P物質水平增高，該現象后來被多次報道，在創傷后應激紊亂的患者腦脊液中也有同樣發現。在尸檢研究中發現，抑郁癥自殺個體的皮質NK1受體水平降低［31， 32］。人類NK1受體的兩種分子型已經在體外成功克隆和定性。兩種形式NK1受體的功能性信號差異可能對NK1受體拮抗劑的抗抑郁反應有意義，然而這方面的研究還沒有開展。

2.4脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）基因敲除小鼠

脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid hydroamidase FAAH）是一種細胞內膜綁定的絲氨酸酶， 可以把內生大麻素（Endo-cannaboid）降解成花生四烯酸和乙醇胺。大麻素激動突觸前大麻醇（Cannabinol 1， CB1）受體， 通過逆行信號抑制興奮性和抑制性神經傳遞［33］CB1受體激動引起的內源性大麻素系統信號增強可以作為抗抑郁治療的一個新策略。

FAAH敲除小鼠是由Cravatt等于2001年在雜合型129/Sv-C57BL/6小鼠制成。FAAH敲除小鼠在FST和TST實驗中不動時間縮短；高架迷宮中開放臂的停留時間延長、閉臂的停留時間縮短；在礦場實驗中探索性的直立動作增加。短暫的FAAH酶抑制劑的使用能使大、小鼠在FST和TST中不動時間縮短。FAAH敲除小鼠表現出更多的社交互動［34］。迄今為止收集到的證據表明，FFAH基因的表達缺失能夠導致情感抵抗表型。

FAAH敲除小鼠除了腦內大麻素水平增高外額葉皮質的細胞外5-HT水平也增高，但是海馬的細胞外5-HT水平卻未見明顯升高。FAAH敲除小鼠的5-HT神經傳遞電生理實驗顯示，中縫核5-HT放電速率增加，海馬5-HT1A異身受體的激活增強以及前額葉皮質5-HT2A/2C受體脫敏。此結果與先前通過CB1受體激動劑或選擇性FAAH抑制劑對CB1受體直接或間接的激動均可以引起中縫核5-HT 放電速率增加的研究結果一致。此外， CB1受體拮抗劑的系統治療能夠顯著抑制FAAH敲除小鼠的5-HT能神經元沖動發放率（firing rate）［35］。

已證實人類FAAH基因的多態性（cDNA 385， C to A）與心境障礙有關。雙相障礙和抑郁癥的患者，很可能具有FAAH基因的A/C變異體。內源性大麻素系統能夠調節5-HT神經傳遞，由此可預測內源性大麻素系統在焦慮和抑郁癥中起作用。內源性大麻素系統是抗抑郁治療的新靶點。

2.5磷酸二酯酶（PDE）4D基因敲減小鼠

磷酸二酯酶（Phosphodiesterases，PDEs）是細胞內第二信使環核苷酸水解酶12個家族中的一個超家族。PDEs是環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）信號的調節因子，PDE4s具有cAMP特異性，并且通過蛋白激酶A（Protein kinase A，PKA）-磷酸化cAMP反應結合蛋白（Phosphorylated cAMP response element binding protein，pCREB）和相關的級聯反應發揮作用［36］。PDE4家族與抑郁和認知相關，PDE4抑制劑被推薦為抗抑郁劑和可能的認知增強劑。PDE4抑制劑的長期治療增加BDNF和神經再生，類似抗抑郁藥物的作用。盡管臨床上PDE4抑制劑顯示出抗抑郁效果，但也存在著不可避免的副反應（惡心），除非設計出新的分子結構變異體來消除該副作用。

PDE4D敲減小鼠在強迫游泳實驗中不動時間縮短（即抗抑郁表型），在聲驚嚇反應中表現高反應性，而對前置脈沖抑制沒有特異性反應，這說明沒有感覺運動門控缺陷。PDE4D敲減小鼠也表現出輕度的探索活動減少，但適應以后的活動沒有差異，在Morris水迷宮實驗中空間學習能力或參照記憶能力沒有提高。Cincinnati水迷宮實驗中，基于路徑的學習能力選擇性提高［37］。該敲除小鼠模型證實了PDE4D在抑郁癥中的作用，但不引起空間學習能力或記憶的增強。

盡管PDE4D敲減小鼠不是基因的完全缺失，但是該模型對進一步分析該基因有重要價值，該模型為更好地理解PDE4D在神經精神疾病中的作用及替代治療的發展提供了工具，PDE4D是一種重要的潛在的藥物治療靶點，是現有抗抑郁藥物治療效果不佳的患者的福音。

3　總結與展望

抑郁癥病因不清，有研究認為40%～50% 的抑郁風險是由基因決定的［38］，基因工程動物模型的建立可以幫助研究者尋找靶點基因。臨床前研究和臨床研究提出5-HT神經傳遞的功能障礙是抑郁癥共同的標志，作用在5-HT系統的藥物具有抗抑郁特性。以上十種模型分別是對5-HT系統中重要的轉運體、受體、蛋白、酶等基因進行敲除或敲減，符合Willner1984年提出抑郁癥的動物模型應具備的三種效度，即能復制抑郁行為（表觀效度）、其抑郁行為可被現有的抗抑郁藥物所逆轉（預測效度）且具有抑郁癥的神經生理學改變（建構效度）。但是基因工程小鼠模型是對單個基因進行敲除或敲減建立的，不能模擬多基因的疾病，而抑郁癥不是單一基因導致的，而是遺傳、環境因素間復雜交互作用的結果。另外，最近有報道對評估抑郁行為的行為學實驗的評估效度提出了質疑。盡管如此，不可否認的是，抑郁癥基因工程小鼠模型的發展對于探索基因和環境的相互作用、探討抑郁癥的發病機制、改善現有抗抑郁藥物延遲起效缺陷、尋找新的藥物治療靶點以及開發新藥具有重要意義。

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Genetic Engineering Mice Models of Depressive-like or Depression-resistant Phenotype

WANG Xiao-jie， ZHANG Zhi-jun， YE Dong-qing
（Neuropsychiatric Institute and Medical， School of Southeast University， Nanjing 210000， China）

The development of knockout or knockdown mice， showing a depressive or depressionresistant phenotype， have allowed us to better understand the complex relationship between genes，behavior and acquired disposition in mood disorders. Preclinical and clinical studies have established that a dysfunction of serotonin （5-HT） neurotransmission is a common hallmark in depression. Genetic mice models with a gene manipulation of？transporter， receptor， protein， enzyme gene in 5-HT system show depressive or depression-resistant phenotype.The present review revises ten genetically engineered mice models with mood alteration （either includes 5 genotypes） and summarizes their each physiological fuction，molecular mechanism，behavioristics，neurophysiology and even those translated to human. In turn， findings from human studies have helped to design and generate genetic mice models to explore new hypothesis of the etiology of human depression， and most important， to explore and refine new strategies for antidepressant medication.

Depression； Depression-resistance； Behavioral phenotype； Serotonin； Genetic Engineering；Mice models

Q95-33

A

1674-5817（2015）02-0142-07

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.02.012

2014-09-01

國家自然科學基金面上項目（31371074）

王曉潔（1988-）， 女， 碩士。E-mail： yuxiang43208402@163.com

張志珺（1963-）， 博士， 主任醫師， 博士生導師。E-mail： janemengzhang@vip.163.com