帕金森病輕度認知功能障礙的研究進展

馬騰云，韓順昌，馮娟

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004）

認知功能損害是最常見和最重要的帕金森病非運動癥狀之一，并且嚴(yán)重影響患者的功能獨立性和生活質(zhì)量［1］。近年來，帕金森病輕度認知功能障礙（PD-MCI）成為研究的焦點［2］，輕度認知功能障礙是指對日常生活功能影響很小且沒有發(fā)展為癡呆的認知功能障礙，且認知功能損害不能簡單歸因于老化［3］。本文就PD-MCI的研究進展作一綜述。

1 流行病學(xué)

在確診帕金森病后的3～5 a，不同程度的認知功能障礙很常見，由于所采用研究方法、研究人群及診斷標(biāo)準(zhǔn)等的不同，不同的研究結(jié)果顯示帕金森病患者中 20% ～ 57% 存在 PD-MCI［4］。Broeders 等［5］對123例帕金森病患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，35%的患者在研究開始時診斷為PD-MCI，3 a后53%的患者存在PD-MCI，5 a后50%患者存在PD-MCI，其中20例發(fā)展為帕金森病癡呆（PDD）。Aarsland等研究顯示，25.8%的PD患者有PD-MCI，其中記憶力損害占13.3%，視空間能力損害占11%，注意力/執(zhí)行能力損害占10.1%，PD-MCI發(fā)生的相關(guān)因素有老齡（評估時年齡及發(fā)病年齡）、男性、抑郁、運動癥狀的嚴(yán)重程度和疾病的進展階段［6］。一項關(guān)于長病程（≥10 a）PD患者的認知功能下降的研究［7］顯示，31個月后21.7%認知功能正常的PD患者發(fā)展為PDMCI且伴隨著注意力、執(zhí)行功能和記憶力的下降，42.3%的PD-MCI患者發(fā)展為PDD且伴隨著視空間能力、注意力和執(zhí)行功能的惡化。可見，PD-MCI在PD患者中很常見且有發(fā)展為PDD的風(fēng)險，如何預(yù)測PDD的發(fā)生并對其采取相應(yīng)的干預(yù)措施成為今后研究的重點。

2 發(fā)病機制及病理學(xué)特點

2.1 發(fā)病機制 PD-MCI的發(fā)病機制目前尚未明確，但有越來越多的研究顯示不同神經(jīng)遞質(zhì)的改變可能是導(dǎo)致PD認知功能下降的機制。有研究［8］發(fā)現(xiàn)，紋狀體多巴胺去神經(jīng)支配及島葉的D2受體缺失可導(dǎo)致PD-MCI尤其是執(zhí)行功能下。另一研究［9］顯示，早期PD患者中，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能不足與執(zhí)行功能受損相關(guān)，而與記憶力、視空間能力受損無關(guān)。PD患者的視空間能力的損傷可能是由空間轉(zhuǎn)換程序的損傷造成的，而這些程序是由聯(lián)系基底節(jié)、前額皮質(zhì)、輔助運動區(qū)和頂葉皮質(zhì)的多巴胺通路所介導(dǎo)的［10］。丘腦、中腦、顳葉皮層、海馬和小腦等部位的乙酰膽堿受體的減少與PD-MCI的認知損害嚴(yán)重程度相關(guān)［11］。

2.2 病理學(xué)特點 目前關(guān)于PD-MCI的病理學(xué)研究較少，其病理改變的類型存在異質(zhì)性，包括路易小體、Alzheimer樣的病理改變及腦血管病樣病理改變等［12］。Braak 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者路易小體的病理改變進程是按照一定的順序進行的，從腦橋和腦干經(jīng)過前腦和邊緣系統(tǒng)，最后是新皮質(zhì)，這些階段性的進展可能是伴隨著認知功能下降出現(xiàn)的。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 PD-MCI亞型 PD-MCI的臨床表現(xiàn)多種多樣，可出現(xiàn)多個認知域的損害。按受損認知領(lǐng)域的不同，PD-MCI分為以下2種亞型:①單域PD-MCI，即單一認知域（指明受損的認知域）兩項測驗異常，而其他認知域未受損;②多域PD-MCI，兩個及兩個以上認知域（指明受損認知域）中至少有一項測驗異常［3］。PD-MCI存在異質(zhì)性，這是與 Alzheimer病所不同的，其主要為額葉皮質(zhì)下的注意力—執(zhí)行區(qū)域受累，也可有視空間能力和記憶力的受損［14］。但總體而言，非遺忘性單域受損（例如任何單一非記憶域）是PD-MCI中最為普遍的亞型［2］。

3.2 PD-MCI運動癥狀特點 運動癥狀是PD最重要的臨床癥狀，明確PD-MCI的運動癥狀特點有助于對PD-MCI的早期識別及監(jiān)測。但目前國內(nèi)外關(guān)于PD-MCI及其與PD運動癥狀關(guān)系的研究相對較少，關(guān)于兩者之間的關(guān)系，目前尚未達成一致意見。國外有研究顯示，帕金森病的首發(fā)運動癥狀與其認知功能評分有相關(guān)性，以姿勢步態(tài)異常為首發(fā)癥狀者其全面認知功能評分顯著低于以震顫為首發(fā)癥狀者，但表示疾病嚴(yán)重程度的H＆Y分級與認知功能障礙的程度無關(guān)［15］。另一研究［16］結(jié)果顯示，PDMCI患者的姿勢穩(wěn)定性及步態(tài)異常評分均高于認知功能正常的PD患者。姿勢穩(wěn)定性及步態(tài)異常為主的癥狀可能與PD認知功能障礙的發(fā)生存在相關(guān)性。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 正電子發(fā)射斷層成像 有研究顯示，與認知功能正常的PD患者相比，多域PD-MCI患者的額葉前部與頂葉的代謝降低，而腦干與小腦的代謝增高，而單域PD-MCI患者上述部位的代謝率介于兩者之間［17］。

4.2 核磁共振成像 一項關(guān)于認知功能損傷的PD患者的灰質(zhì)體積改變的研究結(jié)果顯示，與非癡呆的PD患者相比，PDD患者的海馬、顳葉及額頂部灰質(zhì)體積減小，腦干及小腦的灰質(zhì)體積增加，這些改變與視空間功能缺損及語言流暢性相關(guān)，但PD-MCI患者與認知功能正常的PD患者之間并未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)改變體積的差異［18］。但也有研究［19］顯示，與認知功能正常的PD患者相比，PD-MCI患者有海馬的萎縮，并且不同于認知功能正常的PD患者，PD-MCI患者的腦萎縮模式與PDD患者類似，以海馬、前額葉皮層、枕葉的灰質(zhì)和白質(zhì)及頂葉的白質(zhì)萎縮為特點。另外一項研究［20］顯示，PD的認知功能下降可能與白質(zhì)纖維束的微結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，而使用彌散張量成像發(fā)現(xiàn)這種改變可能成為早期識別PD認知功能下降的神經(jīng)影像學(xué)方法。

5 診斷

2012年國際運動障礙協(xié)會（MDS）制定了PDMCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)確診PD，患者主訴或被觀察者發(fā)現(xiàn)在PD的基礎(chǔ)上出現(xiàn)認知功能的下降，經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)測試證實有認知損害的證據(jù)，認知損害尚不足以影響功能獨立性;②排除標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為PDD，存在認知損害的其他原發(fā)性病因，PD相關(guān)的其他癥狀可以顯著影響認知功能測試。該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括2級，Ⅰ級標(biāo)準(zhǔn)為簡略評價，要求適用于PD的全面認知功能評價量表存在異常或至少2組有限的神經(jīng)心理學(xué)量表存在異常;Ⅱ級標(biāo)準(zhǔn)為綜合評價，應(yīng)采用正規(guī)全面的神經(jīng)心理學(xué)測驗，包含PD-MCI相關(guān)的5個認知領(lǐng)域，且每個領(lǐng)域至少包含兩項測驗，必須存在兩項測驗異常（低于正常標(biāo)準(zhǔn)的1～2個標(biāo)準(zhǔn)差），即單一認知領(lǐng)域中的兩項異常，或不同認知領(lǐng)域中的兩項異常，Ⅱ級標(biāo)準(zhǔn)可均等地評估所有認知域，提高敏感度和確信度，且可進行PD-MCI亞型的分類［3］。

6 治療

6.1 藥物治療 如前所述，PD-MCI的發(fā)病機制可能涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與，這些機制也為針對PD-MCI的藥物治療提供了理論依據(jù)。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可顯著減緩MMSE評分的下降速度，對治療PD患者的認知功能損害有效;而美金剛卻無該效果，但兩者對PD患者的整體臨床表現(xiàn)都有改善［21］。一項大型的隨機對照試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，膽堿酯酶抑制藥利凡斯的明（屬第二代中樞膽堿酯酶抑制藥，對大腦皮層和海馬的膽堿酯酶有選擇性抑制作用）可顯著提高PDD整體認知功能和臨床表現(xiàn)［22］，利凡斯的明也是目前惟一被證實治療PDD有效的藥物［23］。這些治療是否能延緩PD-MCI進展為PDD是今后研究的關(guān)鍵問題。

6.2 非藥物療法 改善認知功能的非藥物療法有認知訓(xùn)練、運動、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激等，但這些干預(yù)措施是否可用于PD-MCI的治療及其治療效果尚需大規(guī)模的臨床試驗進一步驗證［24］。已有越來越多的證據(jù)表明，適當(dāng)?shù)倪\動不僅可以改善PD患者的運動癥狀，對認知功能的改善也是有效的，尤其是執(zhí)行功能，應(yīng)該推薦運動作為日常管理和神經(jīng)康復(fù)的一部分［25］。

綜上所述，PD-MCI在疾病早期甚至開始應(yīng)用多巴胺治療之前即可出現(xiàn)，認知損害的領(lǐng)域及認知功能下降的速度存在異質(zhì)性，對日常生活功能影響較小，但對患者的工具應(yīng)用能力可產(chǎn)生影響，導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降，且會增加進展為癡呆的風(fēng)險。目前已有的神經(jīng)影像學(xué)及治療等方面的研究結(jié)果對PDMCI的早期識別及干預(yù)均有一定的指導(dǎo)意義，但尚無統(tǒng)一的臨床指南，進一步確定PD-MCI發(fā)生發(fā)展的危險因素，并對其進行干預(yù)，從而阻止或延緩其向癡呆的轉(zhuǎn)化成為今后研究的重點。

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