病變冠狀動脈內(nèi)置入不同類型藥物洗脫支架的冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較

敬銳，林文華

（泰達國際心血管病醫(yī)院，天津 300457）

藥物洗脫支架的出現(xiàn)是冠狀動脈支架治療史上的一個飛躍，其出現(xiàn)在很大程度上降低了支架內(nèi)再狹窄的幾率，減少和延遲了患者經(jīng)歷再次血運重建的幾率和時間。但隨著越來越多藥物洗脫支架的置入，其支架內(nèi)血栓的風險亦逐漸引起介入醫(yī)生的重視。目前，支架內(nèi)血栓根據(jù)發(fā)生的時間被分為急性期血栓、亞急性期血栓、晚期血栓和極晚期血栓。支架內(nèi)血栓形成的機制及相關(guān)危險因素極為復(fù)雜，目前普遍認為，早期血栓主要歸因于手術(shù)操作和不適當?shù)目寡“逯委煟砥谘ǖ闹饕蛩厥腔颊邔﹄p重抗血小板治療的依從性，超晚期血栓則主要與晚期貼壁不良，內(nèi)皮化不良，支架斷裂以及過敏反應(yīng)有關(guān)。本研究對病變冠狀動脈內(nèi)置入不同類型藥物洗脫支架的冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率進行比較，旨在為臨床選擇支架類型提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2012年12月泰達國際心血管病醫(yī)院收治的置入雷帕霉素或其衍生物藥物洗脫支架患者346例，男235例，女111例;年齡（65.9±17.1）歲;均經(jīng)同一介入術(shù)者完成，術(shù)中完成后擴張、術(shù)后完成標準12個月雙聯(lián)抗血小板治療的患者。其中穩(wěn)定性心絞痛170例，不穩(wěn)定性心絞痛82例，急性心肌梗死94例。所有患者根據(jù)手術(shù)所用支架類型分為Buma組157例、Xience V組111例、Promus組78例，各組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2 觀察方法 所有患者隨訪至2014年12月，至少隨訪2 a。統(tǒng)計所有經(jīng)冠狀動脈造影確診的支架內(nèi)血栓時間，并進行統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

Buma組、Xience V組、Promus組急性期血栓者分別為2、1、0例，兩兩比較，P均 ＞0.05;亞急性期血栓者分別為1、0、1例，兩兩比較，P均 ＞0.05;晚期血栓者分別為3、1、1例，兩兩比較，P均 ＞0.05;極晚期血栓者分別為5、0、0例，Buma組分別與Xience V 組、Promus組比較，P均 ＜0.05。

3 討論

支架內(nèi)血栓形成機制尚未完全闡明。目前認為，支架內(nèi)血栓形成的主要原因是血小板的黏附和聚集以及由血小板誘發(fā)的血栓形成。金屬支架作為異物，其表面的陽離子電荷作用可明顯增加血小板的激活和血凝過程，血小板常在其表面沉積，金屬支架表面生物—血流相容性降低，易誘發(fā)支架內(nèi)血栓形成［1］。支架置入后常導(dǎo)致局部動脈損傷，造成動脈損傷處的粥樣硬化斑塊破裂，血管內(nèi)膜甚至中膜損傷，內(nèi)皮暴露，釋放血管性假血友病因子等粘連蛋白，導(dǎo)致血小板黏附、聚集和激活，激活的血小板釋放血栓素A2、5-羥色胺、腺苷二磷酸及血小板因子，使得血小板進一步聚集，形成血栓。血小板活化后，還可顯著地加速凝血酶的生成，激活凝血系統(tǒng)。同時血管內(nèi)膜的損傷、組織因子的釋放又激活了內(nèi)、外源性凝血途徑［2，3］。

支架內(nèi)血栓與手術(shù)操作、不適當?shù)目寡“逯委煛㈦p重抗血小板治療的依從性、晚期貼壁不良、內(nèi)皮化不良、支架斷裂、過敏反應(yīng)等多種因素有關(guān)［4，5］。而晚期貼壁不良、內(nèi)皮化不良、支架斷裂、過敏反應(yīng)等因素均與支架本身的材質(zhì)與工藝有一定的相關(guān)性，而這幾個因素又恰恰已經(jīng)被認為是支架內(nèi)晚期與極晚期血栓形成的重要原因。因此，支架類型似乎可以被認為與晚期、極晚期血栓事件相關(guān)性較強，而與急性期與亞急性期血栓事件相關(guān)性較差［6］。為了證明這一假設(shè)的真實性，我們將既往置入支架的患者與血栓事件的發(fā)生率進行了相關(guān)的總結(jié)和比較。

為了盡可能減少干擾的因素，我們?nèi)脒x的所有患者均完成了12個月的標準雙聯(lián)抗血小板治療，排除了藥物依從性造成的影響，并盡量減低不適當抗血小板治療的影響。目前雖然臨床上存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗等現(xiàn)象，但并不認為常規(guī)檢測血小板聚集率可改善相關(guān)預(yù)后，因此關(guān)于抗血小板藥物抵抗的問題，并不會對我們的結(jié)果造成太大影響。同時，所有手術(shù)由同一介入醫(yī)生完成，且均完成后擴張，盡量減少因手術(shù)操作造成的影響。另一方面，所有支架均為雷帕霉素或其衍生物洗脫支架，減少藥物涂層不同對血栓發(fā)生率的影響。

本研究顯示，Xience V、Promus組極晚期血栓發(fā)生率較Buma組低，這與我們的假設(shè)相符。由于盡可能減少了手術(shù)操作的差異，減低了因支架覆蓋病變不全、支架釋放不充分、釋放壓力不足、支架貼壁不良等造成急性與亞急性血栓事件的風險，因此不同支架在急性與亞急性期血栓事件上未體現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異。再次驗證了急性期與亞急性期血栓主要與手術(shù)操作有關(guān)的共識。而極晚期血栓的差異，證實了不同類型支架對血管內(nèi)皮、管壁等組織存在不同的影響有關(guān)，這與其工藝與材質(zhì)有一定相關(guān)性。藥物洗脫支架主要從兩方面影響支架血栓形成的發(fā)生［7，8］:一方面，目前常用的藥物包括雷帕霉素、紫杉醇等，它們有抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，抑制血管內(nèi)膜的增生、改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)等作用。但這種抑制作用是非選擇性的，如雷帕霉素和紫杉醇，在抑制血管平滑肌細胞增殖的同時也抑制了血管內(nèi)皮細胞的增生和血管的再內(nèi)皮化，導(dǎo)致血管的延遲愈合，是晚期血栓形成的主要原因。雖然血管未內(nèi)皮化不是血栓形成的絕對條件，但是在支架內(nèi)血栓發(fā)生過程中，內(nèi)皮化延遲是一個必不可少的因素。在未內(nèi)皮化的同時，如出現(xiàn)抗血小板治療中斷、抗血小板藥物抵抗、血栓體質(zhì)或者血流減慢等因素，多種因素相互作用，就更易出現(xiàn)支架內(nèi)晚期血栓［9，10］。另一方面，控制藥物的釋放引起的炎性反應(yīng)。有研究［11，12］發(fā)現(xiàn)，發(fā)生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎性反應(yīng)，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為局部CD+45T淋巴細胞和嗜酸粒細胞聚集為主的高敏免疫反應(yīng)，高敏反應(yīng)多發(fā)生于DES置入4個月后，此時洗脫藥物基本上釋放完畢，因此推測其發(fā)生最有可能與DES多聚載體有關(guān)。

目前的藥物洗脫支架中，第一代以Buma和Taxus為代表，第二代以 Xience V和 Promus為代表，第三代支架已經(jīng)開始進入臨床試驗階段。總的來說，第二代支架相較第一代支架具備更好的臨床預(yù)后，這與其工藝的改進、材質(zhì)的變化、藥物的選擇、釋放方式等有很大的關(guān)系。本研究結(jié)果表明，第二代支架較第一代支架優(yōu)勢明顯，這與介入醫(yī)生的共識相一致。

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