多發(fā)性骨髓瘤化療后維持治療藥物的應(yīng)用進(jìn)展

趙偉鵬，于泳，張翼鷟

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060)

·綜述·

多發(fā)性骨髓瘤化療后維持治療藥物的應(yīng)用進(jìn)展

趙偉鵬，于泳，張翼鷟

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060)

摘要：多發(fā)性骨髓瘤患者在大劑量化療后完全緩解或進(jìn)入平臺期時(shí)，繼續(xù)采用不同方案的維持治療有利于延長患者的緩解時(shí)間和生存期，提高患者的生存質(zhì)量。早期的維持治療藥物主要是干擾素和糖皮質(zhì)激素；沙利度胺是目前國內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的維持藥物；來那度胺維持雖然治療效果好，但價(jià)格昂貴；硼替佐米應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤維持治療的臨床研究正在進(jìn)行，初步結(jié)果顯示可改善患者療效及預(yù)后；新一代蛋白酶體抑制劑和腫瘤壞死因子配體等新的靶點(diǎn)有望應(yīng)用于骨髓瘤的維持治療。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；造血干細(xì)胞；細(xì)胞移植；干擾素；糖皮質(zhì)激素；沙利度胺；來那度胺；硼替佐米

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)漿細(xì)胞惡性腫瘤，占血液腫瘤的15%。隨著來那度胺、硼替佐米等多種新藥及大劑量化療(HDT)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)的應(yīng)用，MM患者的緩解率和生存質(zhì)量明顯提高，生存期也顯著延長[1]。但由于微小殘留病灶(MRD)的存在，MM患者會復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，因此獲得完全緩解的患者需采用維持治療，有效延長患者的緩解時(shí)間以及維持患者穩(wěn)定的緩解深度[2]。目前國際一致認(rèn)可的維持治療原則是盡量提高療效及延長患者生存期，易于實(shí)施，藥物不良反應(yīng)較少，患者可耐受且長期堅(jiān)持使用而不影響其生活質(zhì)量。現(xiàn)就MM化療后維持治療藥物的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1干擾素(IFN)

早期的維持治療藥物主要是IFN和糖皮質(zhì)激素。IFN-α具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能，在體內(nèi)主要通過兩種途徑發(fā)揮效應(yīng)，一是通過激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞攻擊骨髓瘤細(xì)胞；二是對骨髓瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用，抑制漿細(xì)胞惡性克隆性增殖[3]。Mandelli等[4]首次報(bào)告了IFN-α應(yīng)用于維持治療的臨床研究，認(rèn)為IFN-α能顯著延長緩解持續(xù)時(shí)間，但并不延長中位總生存期(OS)。2000年，F(xiàn)ritz等[5]研究表明IFN維持治療可使患者無進(jìn)展生存期(PFS)和OS期分別延長4.4個(gè)月和7個(gè)月(P<0.01)。

2糖皮質(zhì)激素

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素單藥作為MM維持治療的報(bào)告較少。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[6]評估了潑尼松維持治療在125例患者中的療效，接受高劑量潑尼松(50 mg/隔日)的患者較低劑量(10 mg/隔日)PFS(14個(gè)月vs 5個(gè)月)和OS(37個(gè)月vs 26個(gè)月)顯著延長。然而，考慮到樣本數(shù)量小以及觀察到的激素類藥物的長期毒性，隨著維持治療新藥的出現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素并沒有被廣泛使用。

3沙利度胺

沙利度胺是在MM維持治療中比較受關(guān)注的藥物之一，原因是其口服易耐受，價(jià)格便宜，在臨床上取得了一定療效。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均支持沙利度胺維持治療可改善MM患者的PFS和OS。研究[7,8]顯示，沙利度胺聯(lián)合帕米膦酸鹽可明顯延長ASCT患者的無事件生存(EFS)和OS。對于存在13號染色體缺失和移植后達(dá)非常好的部分緩解(VGPR)或以上療效者，沙利度胺維持治療不能使其獲益。Spencer等[9]比較了潑尼松和沙利度胺維持治療269例接受移植后MM患者的療效，發(fā)現(xiàn)沙利度胺組3年P(guān)FS率(42%vs 23%，P<0.01)和OS率(86%vs 75%，P=0.004)均優(yōu)于潑尼松組。另外的研究同時(shí)使用了兩種聯(lián)合維持治療方案。Barlogie等[10]比較了地塞米松(DXM)聯(lián)合IFN聯(lián)合或不聯(lián)合沙利度胺用于MM維持治療的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合沙利度胺組的完全緩解率(62%vs 43%)和5年P(guān)FS率(56%vs 44%)均優(yōu)于不聯(lián)合沙利度胺組，兩組OS無顯著差異。而隨訪72個(gè)月后發(fā)現(xiàn)沙利度胺可改善不良細(xì)胞遺傳學(xué)亞組患者的OS。沙利度胺的不良反應(yīng)之一為易造成患者高黏滯血癥引起靜脈血栓。Stewart等[11]研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合潑尼松不明顯延長OS，在骨髓瘤復(fù)發(fā)時(shí)間存在優(yōu)勢(34.1個(gè)月vs 27.7個(gè)月，P<0.01)，4年P(guān)FS預(yù)測值延長(32%vs 14%，風(fēng)險(xiǎn)比0.56，P<0.01)，但更易導(dǎo)致靜脈血栓栓塞(7.3%vs 0，P=0.000 4)。

4來那度胺

來那度胺是一種人工合成的谷氨酸衍生物，是與沙利度胺類似的新型免疫調(diào)節(jié)藥物。由美國新基(Celgene)公司開發(fā)，2005年12月由美國FDA批準(zhǔn)用于5q缺失型低危和中危的骨髓增生異常綜合征輸血依賴型患者，后逐漸用于MM的治療[12]。目前有兩項(xiàng)相關(guān)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。IFM2005-02研究納入2006～2008年的614例MM患者，隨機(jī)給予安慰劑和來那度胺按維持治療。結(jié)果表明，與安慰劑相比，來那度胺治療顯著延長了患者PFS期(42個(gè)月vs 24個(gè)月，P<0.01)，各亞組患者，包括β2微球蛋白濃度水平、細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)(13號染色體缺失與否)、移植后療效(達(dá)完全緩解、VGPR或未達(dá)VGPR以上療效)不同者均可從來那度胺維持治療中獲益[13]。另一項(xiàng)研究[14]目前共納入538例MM患者，其中462例在接受移植后隨機(jī)接受安慰劑或來那度胺按維持治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，來那度胺組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了61%(P<0.01)，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)由21.8個(gè)月延長至42.3個(gè)月，且不受β2微球蛋白水平和既往沙利度胺應(yīng)用情況的影響。在上述兩項(xiàng)臨床研究中，來那度胺的不良反應(yīng)均較少，患者耐受性好。但研究所用的對照組均為安慰劑，無與其他維持治療藥物(如IFN、沙利度胺等)比較的臨床研究。McCarthy等[15]發(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞移植后100 d開始使用來那度胺維持治療的骨髓瘤患者，不良反應(yīng)和第二腫瘤發(fā)生幾率較大，但總生存率更高。

5硼替佐米

近年來，新藥硼替佐米在MM維持治療中的應(yīng)用也有不少報(bào)告。Sonneveld等[16]一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究將患者隨機(jī)分為VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)治療組和PAD(硼替佐米+多柔比星+地塞米松)治療組，結(jié)果顯示，PAD組緩解率和3年OS率均優(yōu)于VAD組(P=0.048)。Richardson等[17]Ⅲb期臨床試驗(yàn)納入不作干細(xì)胞移植的初治MM患者，評價(jià)了含硼替佐米方案包括VCD(注射用硼替佐米+地塞米松)、VCTD(注射用硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)和VCMP(注射用硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)。患者在接受5個(gè)療程的硼替佐米維持治療后，VCD組、VCTD組和VCMP組的客觀有效率(ORR)分別由誘導(dǎo)治療后的68%、78%和71%上升至71%、79%和73%，完全緩解率或接近完全緩解率分別由24%、36%和31%上升至31%、38%和34%，達(dá)VGPR及以上療效者的比例由36%、44%和40%上升至39%、47%和44%。可見，使用硼替佐米維持治療可進(jìn)一步提高療效。目前還有多項(xiàng)相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行，這些研究的早期結(jié)果均提示，硼替佐米維持治療有助于進(jìn)一步改善患者療效及預(yù)后。但這些研究觀察時(shí)間尚短，需進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間來評估長期療效。而且目前對硼替佐米維持治療的療程數(shù)尚無定論。

另外，2012年ASCO會議報(bào)道了第二代蛋白酶體抑制劑卡菲佐米[2,18]能逆轉(zhuǎn)硼替佐米耐藥。Ⅰ期臨床試驗(yàn)已證明其耐受良好，單用或聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)或難治性MM中均有效。卡菲佐米、來那度胺和低劑量地塞米松方案治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展MM的Ⅰb期劑量遞增臨床研究納入了既往接受1～3個(gè)不同治療方案的40例復(fù)發(fā)、難治性MM患者，顯示出一定臨床效果，有望成為下一代維持治療藥物。腫瘤壞死因子配體超家族成員13B(也稱為BAFF)水平在MM患者骨髓液中升高，介導(dǎo)了破骨效應(yīng)。臨床前研究顯示，抗BAFF單克隆抗體能中和此效應(yīng)，從而抑制瘤細(xì)胞生長。Ⅰ期試驗(yàn)[19]表明抗BAFF單抗在復(fù)發(fā)性MM亦有療效，可能成為較好的維持治療單抗藥物。

綜上所述，維持治療在MM整體治療中的作用越來越受到重視，對大劑量化療后完全緩解或進(jìn)入平臺期后的患者，繼續(xù)采用不同方案的維持治療，有利于延長患者的緩解時(shí)間和生存期，提高患者的生存質(zhì)量。對于年輕MM患者(<65歲)，完全緩解是治療追求的目標(biāo)，而對于老年患者或伴有嚴(yán)重合并癥的年輕患者，以延長OS及提高生活質(zhì)量為目的，并且平衡療效、不良反應(yīng)及費(fèi)用之間的關(guān)系。隨著對MM生物學(xué)特點(diǎn)的進(jìn)一步理解，以及MM基因組學(xué)和細(xì)胞、動物水平上腫瘤微環(huán)境研究的進(jìn)展，這些將繼續(xù)促進(jìn)有效的個(gè)體化新藥在MM患者中應(yīng)用，從而選擇個(gè)體化維持治療的方案。

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(收稿日期：2014-09-16)

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81472183)。

中圖分類號：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)07-0090-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.036