非小細胞肺癌腦轉移的危險因素分析

楊慧，吳玉芬，黃勇

(1山東省醫學科學院附屬醫院，濟南250117；2濟南大學；3山東省腫瘤防治研究所)

非小細胞肺癌腦轉移的危險因素分析

楊慧1,2，吳玉芬1，黃勇3

(1山東省醫學科學院附屬醫院，濟南250117；2濟南大學；3山東省腫瘤防治研究所)

摘要：目的分析非小細胞肺癌發生腦轉移的危險因素。方法回顧性分析272例經病理確診的非小細胞肺癌患者資料，其中發生腦轉移者78例，未發生腦轉移者194例。采用SPSS17.0 統計軟件對發生腦轉移與未發生腦轉移患者的臨床資料進行單因素分析，采用Cox回歸模型進行非小細胞肺癌腦轉移的多因素分析。采用Kaplan-Meier法計算發生腦轉移者的生存率。結果單因素分析結果顯示，年齡、行為狀態ECOG評分、病理類型、癌性淋巴管炎、胸膜牽拉、T分期、N分期是非小細胞肺癌發生腦轉移的可能危險因素。多因素分析結果顯示，年齡、病理類型、T分期、N分期是非小細胞肺癌發生腦轉移的高危因素。非小細胞肺癌腦轉移者總體中位生存期為16 個月，6、12、24個月生存率分別為92.3%、63.8%、17.7%。從發現腦轉移到死亡的中位生存期為5個月，6、12個月生存率分別為32.1%、12.8%。 結論年齡≤60歲、腺癌、N2~N3期、T4期是非小細胞肺癌發生腦轉移的危險因素。

關鍵詞：肺腫瘤；非小細胞肺癌；腦轉移；計算機體層攝影

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%，而腦轉移是其常見并發癥。盡管目前以手術、靶向治療及放化療為主的綜合方案廣泛用于臨床，但NSCLC腦轉移的預后仍不理想。近年來有研究[1]證明，雖然全腦放射性照射可減少或延緩NSCLC腦轉移的發生，提高患者的無病生存率，但總生存率無明顯提高，可能原因是未針對高危病例進行照射。因此，篩選出易于出現腦轉移的NSCLC高危病例，對判斷預后、指導個體化治療有重要意義。現對確診的78例NSCLC發生腦轉移患者進行分析，旨在探討NSCLC發生腦轉移的危險因素。

1資料分析

選擇2010年1月~2012年1月就診于山東省腫瘤醫院的309例NSCLC患者。患者均經細胞學或者病理學診斷為NSCLC，且有完整的影像學資料，腦轉移的患者均經CT或MRI確診。剔除37例肺癌確診時即已發生腦轉移患者，得到 272 例符合要求病例。最終發生腦轉移78例，未發生腦轉移194例。男175例(64.3%)、女97例(35.7% )，年齡 31～82歲、中位年齡57歲，年齡≤60歲127例(46.7%)、>60歲145例(53.3%)。行為狀態 ECOG評分≤2 分219例(80.5%)、>2分53例(19.5%)。T分期:T1期49例(18.0%)、T2期112例(41.2%)、T3期67例(24.6%)、T4期44例(16.2%)。N分期:N0期45例(16.5%)、N1期131例(48.2%)、N2期51例(18.8%)、N3期45例(16.5%)。腺癌93例(34.2%)，非腺癌179例(65.8%)。腫塊位置在左肺89例(32.7%)，右肺183例(67.3%)。有癌性淋巴管炎70例(25.7%)，無癌性淋巴管炎202例(74.3%)。有胸膜牽拉86例(31.6%)，無胸膜牽拉186例(68.4%)。NSCLC腦轉移后的生存率以經影像學(CT、MRI)、臨床表現及體征等多方證據確診后開始計算，調查日到死亡或調查截止日期(2014年1月)。腦轉移患者隨訪率為100%。NSCLC腦轉移患者生存率以肺癌確診時開始計算至隨訪結束。30 d為1個月，滿30 d而未達2個月按1個月計。采用SPSS17.0 統計軟件統計分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析用Cox回歸模型，生存率計算用Kaplan-Meier法。P≤0.05為差異有統計學意義。

患者年齡、ECOG評分、病理類型、癌性淋巴管炎、胸膜牽拉、T分期、N分期等對腦轉移有影響；而性別、腫塊位置與腦轉移無顯著相關(表1)。多因素回歸分析結果顯示，年齡≤60歲、腺癌、N2~N3期、T4期是NSCLC發生腦轉移的高危因素(表2)。NSCLC腦轉移者總體中位生存期為16 個月，6、12、24個月生存率分別為92.3%、63.8%、17.7%。從發現腦轉移到死亡的中位生存期為5個月，6、12個月生存率分別為32.1%、12.8%。

2討論

近年來 NSCLC 的治療方法和生存期均有了明顯的改善和提高，但腦轉移的發生率和病死率仍較高，據統計，25%~38%的NSCLC會出現腦轉移[2]。胸部CT檢查是肺癌診斷及分期的常規檢查手段，其較高的空間分辨率可提供腫瘤病灶的準確解剖信息及形態學特征，為臨床醫生制定治療方案提供依據。Dimitropoulo等[3]研究的161例肺癌腦轉移患者的年齡為(60.8±8.9)歲,認為年齡<60歲是發生腦轉移的高危因素。崔麗等[4]對比分析了<60歲患者與≥60歲患者發生腦轉移的頻率，兩者比較，P=0.028，認為年輕患者更容易發生腦轉移。相關報道[5]稱年輕患者腦轉移的風險高達44%；腦轉移進展時間在年輕患者中明顯縮短( 13.5個月vs19.5個月)。本研究結果與之一致，年齡≤60歲在單因素及多因素分析中均有統計學差異，≤60歲的患者發生腦轉移的風險約為>60歲患者的4.05倍。

肺腺癌腦轉移發生率高，占腦轉移腫瘤的43% ～62%。Mujoomdar等[6]研究發現，與鱗狀細胞癌相比，腺癌與未分化細胞類型的腦轉移危險明顯增高，鱗狀細胞癌、腺癌與未分化細胞類型的腦轉移率分別是13%、41%、43%(P=0.003)。Bajard等[2]在多因素分析中發現，相對于鱗狀細胞癌和大細胞癌，腺癌是NSCLC患者腦轉移的危險因素。本研究分析發現，腺癌是腦轉移的危險因素，與以往研究結果一致。

本研究發現，癌性淋巴管炎的出現在轉移者與非轉移者間有統計學差異。肺癌性淋巴管炎(PLC)是肺內、外腫瘤肺轉移的一種特殊類型，以轉移癌細胞在淋巴管內彌漫性生長為特征，占肺內轉移瘤的6.8%。其病理基礎是肺間質內淋巴管被癌細胞堵塞，淋巴回流受阻，淋巴管擴張，癌細胞沿淋巴管、血管及支氣管壁擴散，于淋巴系統通道內形成癌栓，并進一步發展成癌性結節。肺紋理、肺小葉間隔及胸膜不規則增厚及多發小結節為PLC較有特征性的CT征象[7]。通過高分辨螺旋CT的多種模式、薄層靶重建、MPR及MIP等技術的應用，癌性淋巴管炎的檢出率越來越高。相關研究[8]報道稱癌性淋巴管炎多發生在肺腺癌中，而腺癌易發生腦轉移，因此可以推測癌性淋巴炎患者更易發生腦轉移，但本研究僅發現癌性淋巴管炎的出現在單因素分析中有統計學差異，在多因素分析中無意義，可能是由于樣本量少及 CT分析癌性淋巴管炎存在一定的假陰性，因此還需進一步大樣本研究來證實以上推測。

有學者認為ECGO評分是肺癌腦轉移獨立的預后因素,也有報道稱ECGO評分與腦轉移進展及預后無關[9]。本研究中ECOG評分在NSCLC發生腦轉移的單因素分析中有統計學差異(P=0.000)，而多因素分析未見顯著差異(P=0.782)。目前認為患者治療的耐受情況及功能狀態均影響腫瘤的進展，耐受情況佳、功能狀態良好對整個腫瘤的控制有明顯作用。

研究[10]報道認為，腫瘤體積增大與出現胸膜牽拉等提示局部進展期肺癌比T1a期的肺癌更容易出現淋巴結轉移，其中出現胸膜牽拉征者發生縱隔淋巴結轉移是胸膜未出現皺縮者的3.259倍，但未闡述胸膜牽拉征與腦轉移的關系。本研究將胸膜牽拉征納入危險因素中，發現胸膜牽拉征的出現在單因素分析中有統計學差異，而在多因素分析中無統計學意義。胸膜牽拉征多發生在肺腺癌，尤其是在低分化腺癌[11]，而腺癌是腦轉移的高危因素，但出現胸膜牽拉是否能預測腦轉移還需進一步將肺癌分化程度列入研究進行驗證。

淋巴結轉移是NSCLC發生腦轉移的高危因素，有研究[2]多因素分析305例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者發現，相對于N0~N1期，N2~N3期是NSCLC腦轉移的危險因素(RR=2.61，P=0.0057)，與本研究結果一致。但淋巴結轉移對原發腫塊較大的NSCLC發生腦轉移的影響較小，無論分期如何，直徑<6 cm的肺腺癌腦轉移概率為60%~70%[6]。同時該研究[6]還發現，原發腫瘤大小與NSCLC發生腦轉移概率呈正相關，6 cm與2 cm原發腫塊的腦轉移概率分別是0.47、0.23。Bajard等[2]也曾報道稱T4期患者的腦轉移風險比T1~T3期高，與本研究結果一致。也有研究[12]未發現原發腫瘤大小與腦轉移風險的相關性，可能與研究只選取了局部晚期NSCLC患者有關。

本研究發現，272例NSCLC腦轉移患者總體中位生存期為16 個月，比以往研究結果略高[13]，可能與治療方式的選擇及患者異質性有關。以往研究認為早、中期肺癌盡量選擇根治性治療，術后根據病情輔以放、化療，而晚期或根治性治療困難病例采用放化療為主的綜合治療，此可明顯增加局部控制率，減少局部復發及轉移的發生[14]。也有報道顯示肺癌根治性治療后輔以化療或放療能提高腫瘤局部控制率，延遲總生存期[15]。本研究NSCLC腦轉移患者從發現腦轉移到死亡的中位生存期為5個月，6、12個月生存率分別為32.1%、12.8%，與以往研究[13]結果相似。

綜上所述，NSCLC腦轉移患者的總體中位生存期為16 個月，從發現腦轉移到死亡的中位生存期為5個月。年齡≤60歲、腺癌、N2~N3期、T4期是NSCLC發生腦轉移的高危因素。

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(收稿日期：2014-07-25)

通信作者：吳玉芬，黃勇

中圖分類號：R734.2

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)07-0041-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.015