煙霧病的病因及外科治療研究進展

劉駿輝，陳謙學，張銳，朱世振，許海甲

(武漢大學人民醫院，武漢430060)

煙霧病是一種以雙側頸內動脈末端及其分支血管進行性狹窄甚至閉塞，同時伴有腦底異常血管網形成的腦血管病。煙霧病在世界各地存在明顯的地區及種族差異，而其中以亞洲地區黃種人發病率最高。目前隨著神經專科醫生對煙霧病認識不斷加深，各種影像學手段的飛速發展，使得煙霧病的臨床檢出率明顯升高。但是其病因及發病機理仍未知，外科手術治療選擇及療效仍存較多爭議，本文總結了煙霧病的病因及外科治療方面的研究現狀及最新進展。

1 病因

1.1 遺傳因素 目前對于煙霧病的病因仍不清楚，但是多項研究顯示，遺傳因素可能在煙霧病的發生、發展過程中扮演重要角色。Ho Jun Seol等研究顯示，煙霧病患者中有家族遺傳史的約占10%，而在有家族史的煙霧病患者當中約70%是發生在同胞之間，24%發生在父母與子女之間，同胞中同卵雙生者80%患病，且多為男性，而異卵雙生者則多為女性［1］，此外煙霧病很有可能為多基因遺傳或低外顯率的常染色體顯性遺傳。

在相關的全基因組研究中，發現了若干個煙霧病相關的基因位點(3q24、2p26、8q23、6q25 和17q25)，此外在多項全基因組相關研究中發現ACTA2、血小板衍生生長因子受體B和TGFB1等基因與煙霧病發病存在密切關系。2011年Kamada等發現了一個煙霧病相關的重要易感基因——RNF213基因。研究發現，95%的家族性及79%散發煙霧病患者中都存在RNF213基因中的p.R4859K突變［2］。在對東亞(韓國、日本、中國)8個家庭的煙霧病患者全基因組連鎖分析發現，其與17q25相關聯，通過外顯子分析后篩查出了RNF213基因的p.R4810K變異，而之后的病例對照研究(實驗組251例:對照組707例)可以看出RNF213的p.R4810K突變與煙霧病之間確實存在明顯相關性(比值為111.8，P＜0.05)。通過觀察基因敲除RNF213的斑馬魚，可以發現斑馬魚中存在主干動脈管壁不規則形成及異常血管形成的現象，猜測RNF213可能參與了一條與顱內血管生成相關的新的信號通路［3］。煙霧病中RNF213基因的多態性研究在不斷深入［4］，其作用機制仍需進一步闡明。

1.2 細胞因子 在煙霧病受累血管的病理檢查中，發現動脈內膜層纖維細胞性增厚，內彈力層不規則卷曲中斷及中層平滑肌層變薄，而免疫因素是使平滑肌細胞變形和功能改變的重要因素，增生的平滑肌細胞在內膜及細胞外基質的沉積可能在煙霧病發病機制中起著重要作用［5］。

1.2.1 堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)bFGF既可以刺激血管內皮細胞和平滑肌細胞增殖，參與煙霧病受累血管的狹窄或閉塞過程;同時又可刺激血管再生，參與顱底和皮層表面異常血管的形成。Yoshimoto等發現在煙霧病患者腦脊液中bFGF水平明顯升高，特別是接受了間接血管重建術的患者術后bFGF明顯上升，從而提出將bFGF作為評估間接血管重建術有效性的指標;其他血管生成因子［IL-8、血小板衍生生長因子、GF-β、EGF 及血管內皮生長因子(VEGF)］未表現出明顯的相關性［6］。最近研究發現，利用免疫熒光染色技術，在煙霧病受累血管的平滑肌層細胞、內膜細胞及血管內皮細胞中均可發現bFGF呈明顯高表達。

1.2.2 VEGF VEGF是一種強有力的促血管生成因子，在煙霧病的發生、發展過程中扮演重要角色。Sakamoto等利用免疫組化染色對煙霧病患者硬腦膜組織樣本觀察，發現煙霧病患者腦組織中VEGF表達明顯高于對照組，同時還發現在煙霧病發病過程中VEGF參與募集血管內皮祖細胞及促進側支血管的形成［7］。He 等［8］研究發現，煙霧病患者血清VEGF水平明顯高于健康對照組，但sVEGFR-1和sVEGFR-2的表達水平卻明顯低于對照組;間接血管重建術后7 d患者sVEGFR-1和sVEGFR-2表達較術前輕微升高，而VEGF的表達水平較術前明顯升高。提示術前及術后7 d血清細胞因子(VEGF、sVEGFR-1、sVEGFR-2)水平的測定對于預測間接血管重建術后側支循環形成狀況具有重要價值。

1.2.3 基質金屬蛋白酶(MMPs)及其他相關細胞因子 2009年Fujimura等發現，煙霧病患者血清MMP-9含量較健康對照組明顯升高，但MMP-2在兩組間卻無統計學差異［9］。MMP-3也被發現與煙霧病的發生明顯相關，并在煙霧病患者組織中呈現明顯的低表達。有研究發現，血清高水平MMP-9的煙霧病患者容易發生自發性顱內出血，而且在接受間接血管重建術后并發的顱內高灌注綜合征風險也更高［10］。此外相關研究發現，血小板衍生生長因子、肝細胞生長因子、NO、內皮祖細胞及血清miRNA等都可能在煙霧病發病過程中起著舉足輕重的作用。

2 治療

2.1 內科治療 對于煙霧病出現腦出血的患者可以應用止血藥物抗血管痙攣及抗纖維蛋白溶解藥等，缺血性患者應用血管活性藥物及抗血小板藥物。鈣通道阻滯劑對于煙霧病相關性頭痛具有滿意的效果。盡管內科藥物治療對于改善患者癥狀短期效果顯著，但是目前沒有任何證據表明，藥物治療能夠防止缺血和出血再次發作，更無法延緩或者阻止疾病的進程。

2.2 手術治療 煙霧病的手術治療目的在于在腦組織出現不可逆神經功能障礙之前，通過手術的方法增加側支循環，改善腦供血，減輕缺血性損傷的嚴重程度和發作頻率，降低腦梗死的風險，恢復正常神經功能和促進腦功能的長期預后。目前對于缺血型煙霧病手術治療的療效得到了肯定。對于出血型煙霧病，盡管2012年日本關于煙霧病的治療指南推薦行腦血管重建術，但是并沒有足夠的證據支持出血型煙霧病的血管重建術可以降低再次出血的風險及改善預后。Duan等［11］對802例煙霧病患者的療效分析中得出接受血管重建手術的患者發生缺血性或出血性腦卒中的概率明顯低于保守治療組，且多數患者在接受血管重建術后可以保有完好的神經功能狀態，術后兩年Kaplan-Meier腦卒中發生風險率為10.1%，而術后五年腦卒中發生風險率為12.7%。

2.2.1 直接血管重建術 直接血管重建術主要指顱外血管與皮質血管之間的直接吻合術，其能立即改善患者腦部缺血情況，明顯增加腦血流量，緩解腦缺血癥狀，對于成人缺血型煙霧病具有滿意的治療效果;而對于兒童煙霧病患者，因其腦皮層血管較細且較脆弱，技術要求高，吻合難度大。手術方法主要包括顳淺動脈—大腦中動脈吻合術，枕動脈—大腦中動脈吻合術及枕動脈—大腦后動脈吻合術。目前最常用的是顳淺動脈—大腦中動脈吻合術。直接血管重建術后并發高灌注綜合征的報道層出不窮，高灌注綜合征被認為是引起術后神經功能惡化乃至缺失的重要因素［12］。盡管直接血管重建術后可能發生短暫神經功能障礙，且術后可能會引起動靜脈瘺形成，但是直接血管重建術作為治療缺血型煙霧病的安全性及有效性值得肯定。

2.2.2 間接血管重建術 間接血管重建術是在直接血管重建術的基礎上發展而來的，主要依靠腦皮層與帶血管組織的貼敷，使頸外動脈系統與頸內動脈系統間自發形成側支血管從而增加缺血區的腦血流量，其大大降低了手術難度，且相對創傷小、對腦組織供血的影響較小。Karasawa等完成了第一例間接血管重建術治療煙霧病，大多數接受間接血管重建術的患兒術后隨訪發現，均形成了良好的側支血管;但是對于接受間接血管重建術的成人煙霧病患者，大約56%的患者手術效果不佳，未能建立起良好的側支循環［13］。隨著手術方式的不斷發展，腦—硬膜—動脈血管融合術(EDAS)成為目前最常用的間接血管重建術，術后6個月內可以發現硬腦膜血管和供血頭皮動脈的擴張，供血頭皮動脈與腦血管之間自發形成肉眼可見的細小血管及腦底部異常血管網的收縮。此外，EDAS術后新生血管形成情況及局部腦血流量均要明顯好于腦—顳肌敷貼術患者，長期的追蹤隨訪也證實其療效要好于其他間接血管重建術［14］。腦—硬膜—顳肌—動脈—骨膜聯合血管搭橋術，對于兒童煙霧病患者術后新生血管的形成及增加腦血流等方面均有較好的療效［15］。多點顱骨鉆孔術、腦—硬膜—動脈—肌肉融合術等間接血管重建術對煙霧病的治療均具有一定手術效果。間接血管重建術可以最大程度地利用頸外動脈的血供，有效誘導側支循環形成，降低術后短暫性腦缺血發作及腦梗死發生率，但對成人缺血型煙霧病療效仍難以肯定，且遠期預后不明確。

2.2.3 聯合血管重建術 目前多數患者主張采用聯合血管重建術治療煙霧病，即直接血管重建術結合間接血管重建術，利用兩者的優勢，既可以短時間內改善腦部血供，也可最大限度利用頸外動脈的血供。Byval'Tsev等［16］對140例兒童煙霧病患者聯合血管重建術術后療效分析中得出92.9%患者臨床癥狀消失，療效顯著，且術后并發癥僅為2.9%。Meta分析表明，直接血管重建術及聯合血管重建術在術后數字減影血管造影上表現要明顯優于單純的間接血管重建術，但并沒有證據表明三者在改善患者癥狀及預后方面存在明顯統計學差異［17］。在對236例患者實施的358例聯合血管重建術的研究中可以看到，成人相對于兒童更易發生術后腦卒中(OR:4.07)，在術后腦卒中發生率方面，聯合血管重建術和間接血管重建術并無統計學差異［18］。對于出血型煙霧病，聯合血管重建術療效顯著，在減少術后再出血風險方面優于保守治療的患者，且優于間接血管重建術，術后30 d無缺血性或出血性腦卒中發生［19］。多項文獻均表明，聯合血管重建術在煙霧病治療方面明顯優于間接血管重建術，但其術后并發癥并無統計學差異;其與直接血管重建術的比較尚缺乏可信的證據。

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