MCP-1及其基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

·綜述·

MCP-1及其基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

張迎怡，陳樹濤，叢洪良

(天津市胸科醫(yī)院，天津300222)

摘要：炎癥反應(yīng)在原發(fā)性高血壓發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機(jī)制是目前研究熱點(diǎn)。單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)是一種強(qiáng)效趨化細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)過程。多項(xiàng)研究顯示原發(fā)性高血壓患者血清MCP-1水平升高，MCP-1可誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞趨化、募集和遷移到血管內(nèi)皮下，可能在高血壓的發(fā)病和持續(xù)發(fā)展中起重要作用。MCP-1的基因多態(tài)性可能影響其基因的轉(zhuǎn)錄。MCP-1基因多態(tài)性也與高血壓的發(fā)病有關(guān)，其中以-2518G/A多態(tài)性關(guān)注最多，攜帶G等位基因者動脈壓更高。目前，對于血清MCP-1水平與-2518G/A多態(tài)性之間的關(guān)系仍存在爭議。

關(guān)鍵詞：高血壓；原發(fā)性高血壓；單核細(xì)胞趨化蛋白1；單核細(xì)胞趨化蛋白1基因；基因多態(tài)性；炎癥因子

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.39.037

中圖分類號：R544.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

基金項(xiàng)目：天津市衛(wèi)生局重點(diǎn)課題(11KG121)。

收稿日期：(2015-05-25)

原發(fā)性高血壓發(fā)病涉及多種因素，炎癥可能參與了小動脈硬化形成和發(fā)展[1]。單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)是一種強(qiáng)效趨化細(xì)胞因子，參與多種炎癥反應(yīng)過程。MCP-1的基因多態(tài)性可能影響其基因的轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)就MCP-1及其基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)系作一綜述。

1MCP-1的結(jié)構(gòu)與功能

MCP-1由白細(xì)胞分泌，已知趨化細(xì)胞因子約50多種， 化學(xué)結(jié)構(gòu)均包含4個(gè)半胱氨酸，并形成2個(gè)內(nèi)部二硫鍵。根據(jù)半胱氨酸的排列方式，可將趨化細(xì)胞因子分為α、β、γ、δ亞家族。MCP屬于β亞家族，并有3種形式，分別稱為MCP-1、2、3。目前關(guān)于MCP-1研究較多。人MCP-1基因位于17q11.2~q12，其受體(CCR2)屬于視紫紅質(zhì)樣G蛋白耦聯(lián)R超家族，為跨膜蛋白。

MCP-1與其受體結(jié)合后，受體變構(gòu)與G蛋白結(jié)合，導(dǎo)致G蛋白的α亞基和β、γ亞基分離，激活磷脂酶C，進(jìn)而使4,5二磷酸磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生1,4,5-三磷酸肌醇和二酰基甘油。1,4,5-三磷酸肌醇使細(xì)胞內(nèi)貯存的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活細(xì)胞表面的鈣離子通道，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，引起靶細(xì)胞效應(yīng)。

MCP-1可趨化巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)，還可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表面特異性黏附分子CD11c、CD11b的表達(dá)，激活白細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生。MCP-1的表達(dá)水平與炎癥反應(yīng)部位白細(xì)胞浸潤密切相關(guān)；在炎癥反應(yīng)或遲發(fā)型免疫反應(yīng)時(shí)，MCP-1與單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的激活也有關(guān)；MCP-1同時(shí)為組胺釋放因子，由MCP-1引起的組胺釋放可在1 h內(nèi)達(dá)到最大值。

2MCP-1基因多態(tài)性

人MCP-1基因轉(zhuǎn)錄受其基因兩個(gè)獨(dú)特區(qū)域的調(diào)節(jié)。近端調(diào)節(jié)區(qū)從轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)向上游延伸150個(gè)堿基，包含轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點(diǎn)，啟動子區(qū)受TNF-α、IL-1β、及IFN-γ的影響進(jìn)而控制轉(zhuǎn)錄水平；遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)區(qū)位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游1.8~2.7 kb處，包含兩個(gè)NF-κB結(jié)合序列，其在誘導(dǎo)MCP-1表達(dá)中起重要作用。Rovin等[2]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1基因遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)區(qū)中有兩個(gè)位點(diǎn)存在基因多態(tài)性，分別是-2518G/A和-2076A/T。

-2518G/A基因多態(tài)性可影響MCP-1的表達(dá)，在增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄方面，G/A型是A/A型的兩倍[2]。Del Guerra等[3]對41例非糖尿病器官捐贈者的胰島進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GG型和GA型者M(jìn)CP-1 mRNA的轉(zhuǎn)錄作用更強(qiáng)。

3MCP-1與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

MCP-1可誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞趨化、募集和遷移到血管內(nèi)皮下，可能在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，敲除編碼CCR2基因的高血壓小鼠主動脈壁單核-巨噬細(xì)胞浸潤及主動脈增厚情況明顯減輕，并認(rèn)為MCP-1可能與高血壓導(dǎo)致的動脈重構(gòu)有直接關(guān)聯(lián)。MCP-1作為炎癥始動因子在高血壓發(fā)病過程中主要是啟動、促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞在血管壁的聚集及促炎癥因子釋放，使血管平滑肌增生、細(xì)胞基質(zhì)沉積，導(dǎo)致血管壁彈性減退。

Madej等[5]比較了荷蘭原發(fā)性高血壓患者及健康志愿者血清MCP-1濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓組血清MCP-1水平顯著高于對照組。國外學(xué)者也得出了類似的結(jié)論[6,7]。但Penz等[8]通過對66例缺血性心肌病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清MCP-1水平與患者血壓值無相關(guān)性。

4MCP-1基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

研究[7,8]表明，MCP-1基因2518 G/A多態(tài)性與患者動脈血壓值相關(guān)。Penz等[8]發(fā)現(xiàn)攜帶G等位基因的缺血性心肌病患者動脈壓更高，同時(shí)GA、GG基因型患者血清CRP水平更高。Jemaa等[9]擴(kuò)大了樣本量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高血壓患者(290例)GG、GA、AA基因型分布頻率分別為7.2%、35.2%和57.6%，非高血壓人群(390例)GG、GA、AA基因型分布頻率分別為3.6%、29.7%和66.7%，其中高血壓組中G等位基因頻率高于對照組。雖然MCP-1基因多態(tài)性與高血壓發(fā)病及MCP-1轉(zhuǎn)錄均相關(guān)，但學(xué)界對于血清MCP-1水平與-2518G/A多態(tài)性之間的關(guān)系仍然存在爭議。有研究[10~12]表明，在無癥狀缺血性心肌病、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛患者中血清MCP-1水平與-2518G/A多態(tài)性無明顯相關(guān)；而在2型糖尿病患者中，-2518A/A型者血清MCP-1水平較高[13,14]。這說明血清MCP-1水平除受其基因型影響，還與個(gè)體的免疫水平、所患疾病狀況有關(guān)。

降壓治療同時(shí)進(jìn)行抗炎治療能否干預(yù)原發(fā)性高血壓的進(jìn)展并減少靶器官損害已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。Marketou等[13]發(fā)現(xiàn)采用替米沙坦治療的高血壓患者M(jìn)CP-1 mRNA表達(dá)明顯抑制，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)基因表達(dá)明顯上調(diào)，而氨氯地平組無此變化，提示替米沙坦的抗高血壓作用中可能包含了抗炎作用。Zhou等[14]采用氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀治療鹽敏感性高血壓動物模型，發(fā)現(xiàn)氨氯地平組血壓明顯降低，阿托伐他汀組血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)、MCP-1水平下降，血管內(nèi)皮功能改善，血壓有所下降，而聯(lián)合治療組血壓進(jìn)一步下降，炎癥因子水平降低，內(nèi)皮功能改善更明顯，認(rèn)為阿托伐他汀能通過抗炎作用提高治療效果。監(jiān)測MCP-1水平有助于評估高血壓、動脈粥樣硬化的進(jìn)展情況。進(jìn)一步闡明高血壓發(fā)病中炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制，深入研究MCP-1及其基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系，有望為原發(fā)性高血壓的治療提供新的途徑。

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