結締組織病相關性間質性肺病診斷和治療進展

張 靜，梁宗安

(四川大學華西醫學中心呼吸內科，四川 成都 610041)

△通訊作者

結締組織病相關性間質性肺病診斷和治療進展

張 靜，梁宗安△

(四川大學華西醫學中心呼吸內科，四川 成都 610041)

間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)是結締組織病(connective disease，CTD)相關性肺病中最嚴重的并發癥之一，具有較高的致殘率和致死率。不同的CTD盡管都具有共同的自身免疫功能紊亂背景，但導致相關性肺病卻有不同的臨床癥狀和影像學表現。CTD相關性肺病具有跨學科性，因而增加了進行前瞻性/多中心試驗難度，也阻礙了對這一并發癥的深入認識。本篇綜述將介紹繼發于各種CTD如系統性硬化癥、類風濕性關節炎、肌炎和皮肌炎、干燥綜合征的ILD在治療和診斷方面的新進展。

結締組織病；間質性肺病；治療；診斷

結締組織病(connective disease，CTD)是一系列免疫介導的以血管和結締組織慢性炎癥為病理基礎的系統功能紊亂疾病。肺含有豐富的膠原、血管等結締組織，并具有免疫調節、代謝、內分泌等功能，因此，常成為CTD的首發侵犯器官。文獻報道，約15%的CTD患者合并間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)。常見的肺部受累病變包括細支氣管炎、支氣管擴張、肺動脈高壓等，而ILD是其中常見且嚴重的類型，具有較高的死亡率和致殘率。CTD患者在HRCT影像和病理活檢中表現為各種形式的炎癥和纖維化，而這些特點有助于指導治療的方向。本文介紹繼發于系統性硬化癥、皮肌炎或多發性肌炎、類風濕性關節炎、干燥綜合征的ILD在胸部影像、病理診斷和治療方面的新認識。

1 系統性硬化癥相關性肺間質病(SSc-ILD)

系統性硬化癥按病變受累范圍可分為局限于皮膚的局限型硬皮病和彌漫性系統性硬化。傳統觀念認為，肺動脈高壓容易發生在局限型系統性硬化癥，而ILD更容易發生在彌漫型患者中。硬皮病肺病研究中，HRCT掃描的局限型和彌漫型兩個分型中肺泡炎的發生率沒有明顯的差別，建議所有的系統性硬化癥患者警惕ILD風險。系統性硬化癥患者中相當一部分有食道受累，胃食道返流是ILD發生和發展的危險因素[1]。HRCT掃描肺纖維化的程度與胃食道返流發生率一致，支持返流和纖維化的相關性。一些SSc-ILD患者也許會從包括質子泵抑制劑和胃腸動力藥抗返流藥物治療中獲益也是佐證[2]。SSc-ILD患者常見的病理學特征是非特異性間質性肺炎(NSIP)和普通性間質性肺炎(UIP)，CT影像學發現是磨玻璃影和纖維化[3]。與常見的NSIP類型相符。若將HRCT掃描異常程度結合肺功能，能提供治療和預后信息[4]。回顧性研究中發現HRCT表現為網格影的患者可能更能從CTX治療中獲益[5]。

2 類風濕性關節炎相關性肺間病(RA-ILD)

RA-ILD與更多嚴重關節疾病[6]和吸煙史[7]相關。目前認為吸煙和類風濕性關節炎相關性肺間病在致炎、對上皮和內皮細胞損傷方面有協同作用，而上皮和內皮細胞損傷對肺纖維化進展有促進作用。盡管在診斷類風濕性關節炎相關性肺間病同時發現存在ILD或既往確診類風濕性關節炎相關性肺間病的患者中新診斷ILD很常見，但一項人群研究提示3.5%類風濕性關節炎相關性肺間病患者被診斷ILD先于被確診為類風濕性關節炎相關性肺間病的時間[6]。RA-ILD患者較非RA-ILD患者年齡更大，病程更長，疾病活躍程度更高，肺功能異常更嚴重[8]。RA-ILD患者各種影像學和組織病理學改變對預后有提示作用。類風濕性關節炎相關性肺間病患者通常在HRCT中表現為UIP者，較NSIP患者生存率低[9]。UIP在影像學上常表現為網格或蜂窩樣改變。盡管NSIP型RA-ILD可能從免疫抑制劑治療中獲益，但沒有充足的證據證明UIP型RA-ILD患者也能受益[10]。在疑診RA-ILD患者中還需要與藥物導致的肺炎予以鑒別。一些風濕病專家認為開始甲氨蝶呤治療前進行胸部影像學和肺功能檢查作為觀察基線，這些患者需定期監測胸部影像和肺功能情況。盡管少見，來氟米特導致的間質性肺炎仍有較高的死亡率，且多發生在開始治療前20周內，甚至比曾經使用過甲氨蝶呤或以前就存在ILD的患者發生率更高[11]。藥物導致的肺炎治療方案包括停藥和使用大劑量類固醇激素。

3 皮肌炎和多發性肌炎相關性肺間質病(DM-ILD和PM-ILD)

皮肌類和多發性肌類合并ILD的患者多數為慢性、緩慢進展的過程，但也有表現為亞急性加重[12，13]。氣胸和縱膈氣腫也可在CTD-ILD患者中發生，而這些患者中多是肌炎患者[13]。一些患者雖肌肉受累輕微甚至無肌肉受累，但出現急性ILD表現，就使得這些皮膚受累特征以及實驗室檢查在診斷上至關重要[14]。繼發于皮肌類和多發性肌類的ILD患者影像學和病理改變不同于其他CTD-ILD患者。NSIP是最常被報道的病理類型，但機化性肺炎(OP)也常被提到與NSIP同時存在[13]。早期HRCT表現為小葉間隔增厚、毛玻璃影、斑片狀肺實變、不規則支氣管血管增厚和胸膜下線影。一項研究表明，在HRCT上表現為磨玻璃樣改變的DM-ILD或PM-ILD患者較HRCT為實變表現的患者死亡風險更高[15]。另外，一個重要的變化是抗合成酶抗體綜合征，是指抗合成酶抗體陽性，例如抗JO-1抗體陽性，并包含以下一條或幾條：肌炎、ILD、關節炎、發熱、雷諾征、技工手(手指側面或掌側皮膚裂開)[13，16]。在兩個小型研究中，抗JO-1陽性抗合成酶綜合征患者中抗SSA陽性，與HRCT掃描檢查發現纖維化增加相關[17]。在皮肌類和多發性肌類中最強的ILD的預測因子是JO-1[18，19]

4 干燥綜合征相關性肺病(SS-ILD)

干燥綜合征淚腺和唾液腺最常受累，但肺部腺體損傷和黏膜屏障受損可能增加對肺部炎癥敏感性，誘導實體組織纖維化發生。SS-ILD多種組織病理類型包括NSIP、UIP、OP、淋巴細胞性間質性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)。LIP病理學特征表現為彌漫性兩側間質淋巴細胞浸潤，主要累及細支氣管及其血管。LIP雖然被認為是最常見的影像學改變，但發生率也不高(0.9%～17%)[20]。SS-ILD常見的影像學改變有磨玻璃影(45%～92%)和纖維化性蜂窩囊性變(13%～43%)[21，22]。盡管薄壁囊性變比SS-ILD中的其他影像學改變少見(7%～17%)[21，22]，但若HRCT發現多發性囊性變則仍應該提高對診斷SS-ILD的警惕性。治療方面，免疫抑制劑是否對SS-ILD有效尚存有爭議。一項病例報道中提到，盡管使用了免疫抑制劑，仍然出現肺部纖維化進展[22]。另一項病例報道中也報道SS-ILD患者使用利昔單抗過程中出現癥狀加重[23]。

盡管在確診CTD或曾經診斷CTD的患者中出現ILD很普遍，但在一些患者中發現在診斷CTD疾病前數年就出現ILD的臨床表現。另一方面，一些自身免疫性疾病患者的主要表現或僅表現為肺部受累。

在ILD患者中評估潛在的CTD至關重要，因為CTD是否存在既會影響預后也會改變治療。ILD患者中抗核抗體陽性的患者和陰性的患者無明顯差異，但ANA滴度在1∶320以上者對預測未來發生新的CTD有重要預測價值。然而，臨床中遇到的困難是，那些有癥狀、體征和自身免疫性疾病血清學檢查異常，但又沒有滿足確診某一種CTD疾病的診斷標準。通常會認為這些患者可能存在未分化型CTD[24，25]。而在風濕病學中，未分化型CTD是一類輕癥疾病，肺纖維化發生率<1%[26]。這類疾病屬于哪個范疇或是一類新的疾病尚有待呼吸病學和風濕病學間達成共識。

與特發性ILD比較，CTD-ILD也許對免疫抑制劑治療應答率會更高。但在CTD-ILD患者中目前幾乎沒有確切證據指導應該對無癥狀的ILD接受免疫抑制劑治療。對那些沒有癥狀或癥狀輕微的ILD患者通常也許并不需要治療，但建議需要連續觀察癥狀和復查肺功能。

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Progress in the diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease

ZHANG Jing，LIANG Zong-an

R563

B

1672-6170(2015)04-0176-03

2015-01-26；

2015-03-05)