尼可地爾：一種多用途藥物

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100070）高志芳 劉樹揚(yáng)（譯）

尼可地爾是用于治療缺血性心臟疾病的藥物，具有雙重性質(zhì)。其作用機(jī)制（在細(xì)胞膜和線粒體水平選擇性激活K+ATP通道）是促使冠狀動脈和外周血管擴(kuò)張，隨后還原前、后負(fù)荷。該藥物已在歐洲上市多年，歸為一類新的冠心病治療藥物。大規(guī)模、IONA隨機(jī)試驗評價尼可地爾與傳統(tǒng)抗心絞痛藥物治療穩(wěn)定型心絞痛的療效，結(jié)果顯示：主要療效指標(biāo)（心源性死亡、心肌梗死和計劃外入院的胸痛）尼可地爾組（13.1%）較安慰劑組（15.5%，P = 0.014）明顯減少。雖然替代β-受體阻滯劑用于治療心肌梗死患者還有待確定，但是尼可地爾作為β-受體阻滯劑仍被認(rèn)為是治療穩(wěn)定型心絞痛患者緩解心絞痛的安全藥物。

尼可地爾在日本被廣泛研究，已有兩篇論文發(fā)表。松尾等人首次研究，在人體血管成形術(shù)的模型中評價尼可地爾在缺血預(yù)處理的療效。而井澤等人的第二篇論文，則是探討藥物對左室充盈壓在行使肥厚型心肌病的影響。這兩個試驗均證明該藥物的潛在效益，其特點(diǎn)是沉重的，“高科技”適用于小型研究對象的方法。值得思考的是，兩個作者都改進(jìn)和擴(kuò)展了以前的研究領(lǐng)域，從而提供了相對可靠的數(shù)據(jù)。

松尾等人以往的研究表明，通過簡單的ST段分析，尼可地爾預(yù)處理增強(qiáng)了人體PTCA模型，而不能充分評估對側(cè)枝循環(huán)的潛在貢獻(xiàn)。本研究中，44例LAD近端狹窄及左心室功能正常的患者隨機(jī)靜脈注射尼可地爾或生理鹽水，除了ST段分析前99mTc-TF SPECT采集進(jìn)行的PCTA端為心肌灌注，尼可地爾組ST段顯著降低同時存在缺血床流量增加的趨勢但無明顯的流量增加。結(jié)果顯示，尼可地爾對缺血床的血流量似乎有心臟保護(hù)作用。

伊澤等研究了尼可地爾對左心室舒張末期壓力的影響與非梗阻性肥厚。作者在先前研究的基礎(chǔ)上增加了額外的步驟。他們以前可以區(qū)分這些患者運(yùn)動取決于心肌。不斷增加的壓力程度的患者中觀察到嚴(yán)重的肥厚中一個明顯的左心室充盈壓的行為，而那些輕微的心肌肥厚，經(jīng)歷了一個與增加初始峰值運(yùn)動前后降低的雙相模式。兩組可以進(jìn)一步開展鉈-201顯像灌注缺損的嚴(yán)重肥大病例區(qū)別研究。前處理用普萘洛爾取消了輕度肥厚組中的雙相模式，表明β-腎上腺素受體介導(dǎo)的運(yùn)動引起了冠狀動脈血管擴(kuò)張。血管舒張防止了心肌缺血中的血管床，使肥大未成比例增加，因此阻止了灌漿壓力進(jìn)一步上升。第二個試驗：研究運(yùn)動引起的血流動力學(xué)條件。23例梗阻性肥厚型心肌病患者被隨機(jī)分到治療前的尼可地爾或心得安對照組對，再根據(jù)運(yùn)動時的壓力模式的演變分為：逐漸增加（13例，1組）或雙相型（10例，2組）。該壓力的模式是關(guān)系到對心肌顯像心肌肥厚和灌注缺損的程度。第一個試驗結(jié)束后，在研究藥物給藥和鍛煉，重復(fù)分析其對左心室充盈壓的影響。因此，4個亞組可供分析：第1組（尼可地爾：8例患者，心得安：5例），2組（尼可地爾：4個病人，心得安：6例）。顯然，心得安所產(chǎn)生的效果相同的第一個研究用的雙相模式在組2中消失。研究人員推測，這種有益作用與一個增強(qiáng)左心室收縮功能的改善缺血的結(jié)果及其對冠脈微循環(huán)的影響有關(guān)。

此調(diào)查后，有很多問題仍未解決。用非介入療法如何預(yù)測患者的血液動力學(xué)運(yùn)動模式？可以假設(shè)即使收集這兩項研究的所有患者信息，統(tǒng)計數(shù)據(jù)也可能無法產(chǎn)生清晰的或值得預(yù)測的“壞”的患者信息。

不是所有經(jīng)驗運(yùn)動時左室收縮壓升高的病人都受益于尼可地爾。即使推測潛在的機(jī)制（提高收縮力，降低心肌缺血），無單一線索證明患者的這種益處尤得益于尼可地爾。不存在顯著心外膜冠狀動脈疾病，但作者不提供任何深入了解潛在的異常阻力位水平可能解釋尼可地爾的失敗，4組患者冠脈內(nèi)1.7壓力測量，因此可能已經(jīng)闡明這些病人混雜因素的相互作用。尼可地爾的研究在該雜志目前發(fā)行的臨床意義會是怎樣的？這兩篇文章表明，尼可地爾可起到有益的心肌細(xì)胞水平。第一次調(diào)查表明，獨(dú)立成形術(shù)側(cè)支循環(huán)對缺血床過程中心臟保護(hù)作用。巨大的進(jìn)步已經(jīng)取得，介入心臟病學(xué)近年來呈現(xiàn)“更容易，具有優(yōu)良的造影結(jié)果與一些臨床并發(fā)癥康復(fù)快”的特點(diǎn)。但沒有“硬”的臨床數(shù)據(jù)來證明這一點(diǎn)。此外，該藥物或可更廣泛地應(yīng)用在急性心肌梗死再灌注策略研究中。第二篇論文又是唯一的“第二”小步。運(yùn)動治療非梗阻性心肌病，在復(fù)雜的調(diào)查與侵入血流動力學(xué)的評估在“尖銳而在實驗設(shè)置”中使用藥物的患者可能會得益。目前，我們忽略了這種療法的臨床影響并缺乏非侵入性工具引導(dǎo)。但在眾多的成功案例基礎(chǔ)上，我們有信心，“第三”次試驗將進(jìn)一步揭示目前的不確定性。

原文出處：Nicorandil a drug for many purposes too good to be true,歐洲心臟雜志(2003) 24, 1282～1284。