骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤發(fā)病機制的相關(guān)性研究

?

·綜述與講座·

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤發(fā)病機制的相關(guān)性研究

童春綜述郭智審校

作者單位：100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科(童春，郭智)；230022 安徽醫(yī)科大學(xué)研究生院(童春)

關(guān)鍵詞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；癌細(xì)胞；免疫抑制

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)研究是近年來醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中最引人注目的熱點之一。腫瘤相關(guān)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對腫瘤發(fā)病機制一直是研究的熱門，間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于已分化組織中尚未分化的細(xì)胞，是中胚層發(fā)育的早期細(xì)胞，是骨髓中克隆性生長的基質(zhì)細(xì)胞，具有較強的自我更新和增殖、分化潛能[1]。某些研究表明[2]，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮腫瘤抑制作用，在促進腫瘤的發(fā)生過程中起著廣泛的癌癥模型作用。事實上，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在許多上皮癌的亞型中已被證實為親惡性，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、皮膚癌或前列腺癌，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有驅(qū)動造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，如多發(fā)性骨髓瘤、白血病淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。最近發(fā)現(xiàn)[3]骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也會促進某些間質(zhì)癌的進展，諸如骨肉瘤，認(rèn)為部分是從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞系的惡變而來。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤發(fā)病機制中的作用具有詳細(xì)的特征，形成的幾個主要的機制都是通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促進腫瘤進展[4]。首先，通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌多種生物活性分子，并且其旁分泌的動作影響腫瘤細(xì)胞的表型，直接作用于腫瘤細(xì)胞。其次，干細(xì)胞的免疫抑制特性，如上面所描述的，改變免疫細(xì)胞的局部組合物和激活針對惡性細(xì)胞的免疫反應(yīng)，為腫瘤細(xì)胞提供了一種特殊免疫環(huán)境。再次，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可通過加速腫瘤血管生成影響腫瘤血管。最后，作為祖細(xì)胞，腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)報道在腫瘤微環(huán)境內(nèi)分化和作為其他腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的本地源，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(TAFS)。現(xiàn)進一步詳細(xì)探討腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤生物學(xué)中的各種功能。

1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對癌細(xì)胞的直接作用

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生大量的分子[5]，如趨化因子(CXCL)、細(xì)胞因子和生長因子，以旁分泌的方式作用于癌癥細(xì)胞表面上各自的受體，從而調(diào)節(jié)腫瘤的生長和進展。例如，MSC的趨化因子，如CXCL1，CXCL2和CXCL12/SDF-1，已被證明是促進癌細(xì)胞增殖的一些癌癥模型，通過他們的行為作用于他們各自癌細(xì)胞的CXCR2和CXCR4受體。同樣，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，包括白介素-6和白介素-8，已被證明增強了某些癌癥中癌細(xì)胞的惡變，如乳腺癌或大腸癌。最后，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性生長因子，如表皮生長因子(EGF)，作用于腫瘤細(xì)胞表面的同源受體，提高乳腺癌發(fā)生的位點。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還可以發(fā)揮額外的效應(yīng)，以旁分泌的方式作用于癌細(xì)胞。新的研究表明，在這些方面，核酸有效地從干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞，可能通過基因或小分子RNA豐富微泡或通過2個細(xì)胞之間間隙連接下面的物理相互作用形式[6]。這些觀察表明[7]癌細(xì)胞能夠有效地應(yīng)對干細(xì)胞產(chǎn)生和分泌影響腫瘤發(fā)展的豐富而廣闊的生物活性分子固有能力。

這些豐富的生物活性分子，通過癌細(xì)胞在自身微環(huán)境中啟動從頭分泌途徑產(chǎn)生可溶性因子向上下游發(fā)出信號，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞做出響應(yīng)從而影響腫瘤發(fā)生[8]。干細(xì)胞的新生能力激活后產(chǎn)生的趨化因子CCL5，當(dāng)趨化因子與癌細(xì)胞相互接觸時，CCL5 mRNA水平以及產(chǎn)生的蛋白水平，在干細(xì)胞中提高1 000倍，然后CCL5以旁分泌方式對癌細(xì)胞起作用，通過在實驗?zāi)Ｐ椭刑岣咚麄兺鉂B到肺實質(zhì)的能力來促進轉(zhuǎn)移[9]。但并非所有的腫瘤細(xì)胞都具有從干細(xì)胞趨化CCL5的能力，即使在同一腫瘤亞型之間，癌細(xì)胞之間也存在異質(zhì)性，同時癌細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用的反應(yīng)方式也不盡相同。同樣，在肺癌細(xì)胞中導(dǎo)致被激活的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌斯鈣素(STC-1)，從而調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白2保護周邊癌細(xì)胞ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10]。上下游的信號控制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞激活的方式，同時這些信號可在腫瘤微環(huán)境內(nèi)調(diào)節(jié)它們的功能。

與癌細(xì)胞的相互作用誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，分泌某些因子和表型的改變可能促進腫瘤間質(zhì)的動態(tài)演化。然而，值得注意的是，腫瘤細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用導(dǎo)致其也發(fā)生表型和轉(zhuǎn)錄變化也很重要[11]。針對不同的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進行了研究[12]，他們在癌細(xì)胞調(diào)節(jié)中起著重要的作用，如細(xì)胞周期增殖與惡性腫瘤相關(guān)，但也有幾個表型，如蠕動、侵入和轉(zhuǎn)移。在這方面，3個重要的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞-助長癌癥表型值得特別提出[13]：①骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞(CSCs)的能力即增加腫瘤起始的能力；②增強癌細(xì)胞對化療的抵抗力的能力；③用于驅(qū)動癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到某些組織的能力。最近的研究發(fā)現(xiàn)，注入到鼠脛骨的標(biāo)記人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞集中在生長原位乳腺癌移植瘤的部位，并通過白介素-6和CXCL7的旁分泌增加腫瘤干細(xì)胞的量。同樣，腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)能夠增強腫瘤干細(xì)胞促進卵巢癌發(fā)生的能力，這種情況是通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號發(fā)生的。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在癌細(xì)胞的經(jīng)典化療的耐藥性中發(fā)揮了作用。例如，干細(xì)胞能保護肺癌細(xì)胞避免如氧化或化學(xué)治療導(dǎo)致的凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌鉑類似物化療保護劑多不飽和脂肪酸響應(yīng)于激活，以保護腫瘤細(xì)胞免受化療的作用。最后，強有力的證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以優(yōu)先推動腫瘤轉(zhuǎn)移至骨。事實上，腫瘤干細(xì)胞和癌細(xì)胞存在骨組織中，這增加了難治性腫瘤對化療和放療的抵抗力[14]。

2骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制特性

有報道指出[15]，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)劑在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中都參與抑制活動。事實上，他們抵抗免疫系統(tǒng)能力是非常強大的，因此它已被用來降低移植物抗宿主病(GVHD)的嚴(yán)重程度。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過在免疫細(xì)胞的增殖能力方面施以不同影響來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。例如，干細(xì)胞抑制B細(xì)胞(B-cells)以及自然殺傷細(xì)胞的增殖和成熟，同時對其他細(xì)胞如中性粒細(xì)胞發(fā)揮保護作用。在類似方面，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)顯示出對CD4+和CD8+ T細(xì)胞增殖的直接抑制作用。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠影響幾乎所有包括腫瘤發(fā)展在內(nèi)的關(guān)鍵免疫反應(yīng)。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的精確分子細(xì)節(jié)都只是部分具有特點。幾種機制涉及他們刺激分泌的細(xì)胞因子和趨化因子的能力，并抑制免疫細(xì)胞的增殖或反應(yīng)。例如，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性γ干擾素被發(fā)現(xiàn)能夠抑制T細(xì)胞因子的效應(yīng)功能。此外，Toll樣受體的刺激(TLR)-3和-4存在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的表面，會導(dǎo)致產(chǎn)生白介素-6、白介素-8和CXCL10，這些因子對抑制T細(xì)胞的增殖至關(guān)重要。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也可能通過樹突狀細(xì)胞(DC)的增殖和成熟間接消除T-細(xì)胞增殖[16]。

重要的是干細(xì)胞可以直接促使T細(xì)胞分化成CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T-reg)，其中，在腫瘤存在的情況下，可以賦予生長和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，這些優(yōu)勢是通過正常的固有的T-reg-介導(dǎo)的抑制和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，包括效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的直接滅活。雖然間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生的T-reg背后的機制仍在進一步探索中，但間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用是相當(dāng)廣泛的，是其它任何基質(zhì)細(xì)胞類型比不了的。同時干細(xì)胞構(gòu)成了有助于腫瘤的生長和發(fā)展至關(guān)重要的保護機制[17]。

3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤血管生成中的作用

干細(xì)胞在機體損傷后促進組織血運重建中發(fā)揮多方面的作用，似乎成為同腫瘤發(fā)展的環(huán)境類似的促血管生成功能。事實上，干細(xì)胞可以經(jīng)由血管生成因子(如VEGF-A，血管生成素，表皮生長因子，角質(zhì)細(xì)胞生長因子(KGF)，IGF-1和半乳凝素)的分泌、生產(chǎn)促進腫瘤的新血管生成和參與內(nèi)皮細(xì)胞和促進新生血管的成熟。此外，干細(xì)胞本身已被證明能夠分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞和周細(xì)胞與交流細(xì)胞表面標(biāo)志物，從而調(diào)節(jié)腫瘤血管生成。最近已報道血管內(nèi)皮細(xì)胞可以轉(zhuǎn)換成具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞，表明內(nèi)皮向間質(zhì)或間充質(zhì)向內(nèi)皮的轉(zhuǎn)換在腫瘤發(fā)生過程中是可能的。這些觀察結(jié)果突出顯示干細(xì)胞的重要作用，包括支持腫瘤血管生成，同時也提示以干細(xì)胞為靶點可能成為是抗血管生成為基礎(chǔ)的癌癥治療方法的一個可行的途徑[18]。

4作為干細(xì)胞的祖細(xì)胞間質(zhì)腫瘤

癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞之間的串?dāng)_不僅改變腫瘤細(xì)胞，也改變骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。在這些方面，除了腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化能力以及不同的屬性，對腫瘤微環(huán)境也可能會產(chǎn)生影響。事實上，一些證據(jù)表明，干細(xì)胞腫瘤內(nèi)反式區(qū)分產(chǎn)生癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞[19]。隨著基質(zhì)在腫瘤發(fā)展中的重要性日趨明顯，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞已經(jīng)越來越多受到重視，其與患者不良預(yù)后有關(guān)，可以增強血管生成、促進細(xì)胞外基質(zhì)重塑的能力。許多與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)記在一定程度上已經(jīng)存在于骨髓間充質(zhì)細(xì)胞群中。因此，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是否由于預(yù)先存在的細(xì)胞的選擇或是否由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的良性穩(wěn)定分化仍有待確定。改進的和獨特的功能決定了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的表型，以及改進的和獨特的標(biāo)記干細(xì)胞的特征將有助于闡明癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞到干細(xì)胞的潛在相互關(guān)系[20]。

5骨髓間充質(zhì)細(xì)胞干細(xì)胞是癌細(xì)胞原產(chǎn)地

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能代表了某些肉瘤細(xì)胞的起源，如尤文氏家族肉瘤。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為尤文氏肉瘤細(xì)胞[21]。沉默肉瘤的基因表達恢復(fù)到類似骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序，恢復(fù)到祖細(xì)胞的水平能夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，證實其為間充質(zhì)干細(xì)胞的來源。這種活性似乎被限制在高度致瘤性的富集腫瘤干細(xì)胞的CD133陽性肉瘤細(xì)胞，并表達了一系列的干細(xì)胞相關(guān)的基因[22]，通過其他肉瘤相關(guān)的癌基因的異位表達使得人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，如滑膜肉瘤易位基因產(chǎn)物(SYT-SSX1)，產(chǎn)生具有形成滑膜肉瘤或黏液性脂肪肉瘤的能力細(xì)胞。總之，這些結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞很可能是多種肉瘤的原產(chǎn)地，他們可能成為人類疾病癌變的靶點。

綜上所述，由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞生長、發(fā)展具有雙向性，臨床上對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究越來越廣泛。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有取材容易、體外培養(yǎng)及擴增簡單的優(yōu)勢，在腫瘤基因治療中最有發(fā)展前景。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞限定在遠(yuǎn)隔腫瘤的部位給藥，利用其表達的治療因子經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達腫瘤部位，從而達到直接抑制腫瘤生長，同時又可避免骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的直接接觸，這為腫瘤的治療帶來新的治療模式。

參考文獻

[1]Tsai RY,Kittappa R,McKay RD.Plasticity，niches and the use of st-em cells〔J〕.Dev Cell，2002，2(6):707-712.

[2]McLean K,Gong Y,Choi Y,et al.Human ovarian carcinoma-associated mesenchymal stem cells regulate cancer stem cells and tumorigenesis via altered BMP production〔J〕.J Clin Invest，2011，121(8):3206-3219.

[3]Mishra PJ,Mishra PJ,Humeniuk R,et al.Carcinoma-associated fibroblast-like differentiation of human mesenchymal stem cells〔J〕.Cancer Res，2008，68(11):4331-4339.

[4]Quante M,Tu SP,Tomita H,et al.Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth〔J〕.Cancer Cell，2011，19(2):257-272.

[5]Choumerianou DM,Martimianaki G,Stiakaki E,et al.Comparative st-udy of stemness characteristics of mesenchymal cells from bone marrow of children and adults〔J〕.Cytotherapy，2010，12(7):881-887.

[6]Nauta AJ,Kruisselbrink AB,Lurvink E,et al.Mesenchymal stem cells inhibit generation and function of both CD34+-derived and monocyte-derived dendritic cells〔J〕.J Immunol，2006，177(4):2080-2087.

[7]Djouad F,Charbonnier LM,Bouffi C,et al.Mesenchymal stem cells inhibit the differentiation of dendritic cells through an interleukin-6-dependent mechanism〔J〕.Stem Cells，2007，25(8):2025-2032.

[8]Prockop DJ,Oh JY.Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs):role as guardians of inflammation〔J〕.Mol Ther，2012，20(1):14-20.

[9]Prockop DJ,Oh JY.Medical therapies with adult stem/progenitor cells (MSCs):a backward journey from dramatic results in vivo to the cellular and molecular explanations〔J〕.J Cell Biochem，2012，113(5):1460-1469.

[10]Prockop DJ.“Stemness” does not explain the repair of many tissues by mesenchymal stem/multipotent stromal cells (MSCs)〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2007，82(3):241-243.

[11]Kidd S,Spaeth E,Watson K,et al.Origins of the tumor microenvironment:quantitative assessment of adipose-derived and bone marrow-derived stroma〔J〕.PLoS One，2012，7(2):e30563.

[12]Henschler R,Deak E,Seifried E.Homing of mesenchymal stem cells〔J〕.Transfus Med Hemother，2008，35(4):306-312.

[13]Ohkouchi S,Block GJ,Katsha AM,et al.Mesenchymal stromal cells protect cancer cells from ROS-induced apoptosis and enhance the Warburg effect by secreting STC1〔J〕.Mol Ther，2012，20(2):417-423.

[14]Liu Y,Han ZP,Zhang SS,et al.Effects of inflammatory factors on mesenchymal stem cells and their role in the promotion of tumor angiogenesis in colon cancer〔J〕.J Biol Chem，2011，286(28):25007-25015.

[15]Jiang XX,Zhang Y,Liu B,et al.Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells〔J〕.Blood，2005，105(10):4120-4126.

[16]Ramasamy R,Fazekasova H,Lam EW,et al.Mesenchymal stem cells inhibit dendritic cell differentiation and function by preventing entry into the cell cycle〔J〕.Transplantation，2007，83(1):71-76.

[17]Wehner R,Wehrum D,Bornhuser M,et al.Mesenchymal stem cells efficiently inhibit the proinflammatory properties of 6-sulfo LacNAc dendritic cells〔J〕.Haematologica，2009，94(8):1151-1156.

[18]Medici D,Shore EM,Lounev VY,et al.Conversion of vascular endothelial cells into multipotent stem-like cells〔J〕.Nat Med，2010，16(12):1400-1406.

[19]Cho JA,Park H,Lim EH,et al.Exosomes from breast cancer cells can convert adipose tissue-derived mesenchymal stem cells into myofibroblast-like cells〔J〕.Int J Oncol，2012，40(1):130-138.

[20]Cirri P,Chiarugi P.Cancer-associated-fibroblasts and tumour cells:a diabolic liaison driving cancer progression〔J〕.Cancer Metastasis Rev，2012，31(1-2):195-208.

[21]Kauer M,Ban J,Kofler R,et al.A molecular function map of Ewing’s sarcoma〔J〕.PLoS One，2009，4(4):e5415.

[22]Suvà ML,Riggi N,Stehle JC,et al.Identification of cancer stem cells in Ewing’s sarcoma〔J〕.Cancer Res，2009，69(5):1776-178.

(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-05-12修回日期 2014-07-08)

文章編號：1001-5930(2015)01-0153-03

中圖分類號：R733.3

文獻標(biāo)識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.048

通訊作者：郭智

基金項目:國家自然科學(xué)基金(編號：31200686)