盆腔高級別漿液性癌的臨床病理形態學特征分析

聶　波　陳瓊榮　楊小玲

作者單位:430070 湖北省婦幼保健院(聶　波)；430079 湖北省腫瘤醫院(陳瓊榮，楊小玲)

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盆腔高級別漿液性癌的臨床病理形態學特征分析

聶波陳瓊榮楊小玲

作者單位:430070 湖北省婦幼保健院(聶波)；430079 湖北省腫瘤醫院(陳瓊榮，楊小玲)

【摘要】目的探討盆腔高級別漿液性癌的臨床病理形態學特征及其與腹膜漿液性癌的關系。方法回顧性分析100例盆腔高級別漿液性癌的臨床病理特征。采用免疫組織化學Envision法檢測Bcl-2 和P53印記在輸卵管黏膜上皮中的表達情況。結果100例盆腔漿液性癌的病理形態學十分相似，輸卵管上皮中Bcl-2表達及 P53印記也證明盆腔漿液性癌的發生與輸卵管黏膜上皮有一定的關系。結論盆腔高級別漿液性癌實際包括了卵巢、輸卵管和腹膜原發性漿液性癌，它們的病理形態學特征很相似，輸卵管可能是盆腔高級別漿液性癌的發源地。在切除子宮的同時，建議預防性切除輸卵管，以減少盆腔漿液性癌的發生。

【關鍵詞】盆腔漿液性癌；輸卵管上皮；免疫組織化學；Bcl-2基因；P53印記

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:0105～0107)

盆腔漿液性癌是包括卵巢、輸卵管與腹膜的漿液性癌，以腹膜播散和多臟器轉移為特征，是一組高級別的上皮性惡性腫瘤，大多數被診斷為原發性卵巢或腹膜癌。一直沒有觀察到盆腔漿液性癌的癌前病變。近年研究發現，輸卵管傘端存在漿液性癌的早期與前期病變。并提示輸卵管傘端可能是多數高級別盆腔漿液性癌的起源地。因此，我們對100例盆腔高級別漿液性癌病理形態學特征進行了積極的探討。

1資料與方法

1.1標本來源

收集2011年1月至2013年11月在湖北省腫瘤醫院切除的盆腔腫瘤標本，對100例確診為盆腔高級別漿液性癌(不包括腹膜交界性漿液性腫瘤及低級別漿液性癌)的病理形態學特征進行了回顧性分析。包括腹膜、卵巢、輸卵管標本。

1.2方法

按常規對腫瘤組織進行取材，并對雙側輸卵管進行多層取材[1]，石蠟包埋，切片后HE染色，光鏡觀察盆腔漿液性癌的病理形態學特征及輸卵管上皮病變形態學變化。

1.3免疫組織化學法

試劑購自上海基因公司，對盆腔癌或輸卵管上皮、增生、上皮異型增生(ScouT)、黏膜內癌(STIC)及浸潤性癌患者行Bcl-2、 P53印記及Ki-67檢測。采用Envision二步法染色，按試劑盒說明進行操作。DAB染色后，蘇木精對比染色、脫水、透明、封片。

染色結果判定：Bcl-2陽性顯示為細胞質呈棕黃色著色；P53陽性為細胞核呈棕黃色著色。輸卵管分泌型上皮細胞過度增生為30個以上細胞Bcl-2染色陽性(ScouT)。P53印記指看似良性的輸卵管上皮至少有12個細胞表達陽性，判定為輸卵管上皮增生。對盆腔高級別漿液性癌進行P53、Ki-67檢測，P53腫瘤細胞陽性率<10%為陰性[2-3]，而全部陰性的細胞視為假陰性；Ki-67選擇瘤細胞密集區觀察其增殖指數。

1.4病理形態學分析

觀察盆腔漿液性癌的病理形態學變化；仔細觀查輸卵管黏膜上皮有無增生、異型增生、黏膜內癌(STIC)到浸潤癌的病理形態學特征。

1.5盆腔高級別漿液性癌的診斷標準

①腫瘤細胞明顯多形性和異型性；②腫瘤細胞核重度異型；③核分裂計數>12個/10HPF；④分子遺傳學改變包括TP53突變，P53、Ki67、Bcl-2、C-kit過表達。

2結果

2.1臨床資料

100例漿液性癌的發病年齡38～73歲，中位年齡51歲。100例盆腔漿液性癌中，卵巢-輸卵管同時具有腫瘤有66例，卵巢漿液性癌21例，輸卵管漿液性癌9例(輸卵管傘端7例，壺腹部2例)，腹膜漿液性癌4例。根據國際婦產科聯盟(FLGO)分期標準進行分期，將Ⅰ期和Ⅱ期定為早期，將Ⅲ和Ⅳ期定為晚期，結果4例為Ⅰ期，21例為Ⅱ期，75例為Ⅲ-Ⅳ期。

2.2腫瘤大小

66例卵巢-輸卵管漿液性癌及21例卵巢漿液性癌腫瘤大小為4～15 cm，切面大多數為囊實性，部分見乳頭樣結構，部分卵巢表面有黏連，破裂。有的病灶較小，局限于表淺皮質，可見癌旁的正常卵巢組織。45例可見輸卵管增粗。9例輸卵管腫瘤中5例為隱匿性，4例輸卵管傘端或壺腹部腫塊，大小為1.5～2 cm，其中1例為局限于黏膜表面的巨大腫瘤，直徑4 cm，屬于Ⅰ期。75例累及多個臟器或出現多灶轉移，包括盆腔、腹膜、大網膜、肝及遠處轉移，35例有5個種植灶，40例有5個以上種植灶，最多達15個部位。

2.3免疫組化結果

66例卵巢輸卵管癌及9例輸卵管漿液性癌伴有輸卵管黏膜增生、異型增生、黏膜內癌及癌組織中部分可見Bcl-2表達陽性、P53過表達及Ki-67增殖指數增高。

2.4鏡下特點

腫瘤組織彌漫成片，結構多形性和異型性顯著，瘤細胞大部分排列成腺樣、乳頭樣結構，部分呈裂隙狀、微乳頭樣或出現子宮內膜樣癌圖像。部分腫瘤纖維性間質稀少或豐富，呈實性結構，似未分化癌圖像。有的結構互相重疊，難以區分。腫瘤組織常伴有鈣化。部分出現瘤巨細胞、空泡樣細胞或透明樣細胞，提示腫瘤細胞異質性。腫瘤細胞核重度異型，核分裂活躍，大于10/10HPF。此外，觀察輸卵管上皮及漿液性癌時，發現大部分癌旁組織可以看到黏膜上皮單純性增生→異型增生→黏膜內癌→肌層浸潤，或呈跳躍式點灶浸潤的病灶。也可以觀察到癌細胞種植于卵巢表面的連續變化，顯示卵巢癌與輸卵管癌之間的關系密切。

3討論

有關盆腔高級別漿液性癌的組織起源或腹膜-卵巢-輸卵管三者之間的關系一直存在爭議，主要是長期將卵巢視為絕大多數盆腔漿液性癌的起源地。近10年來國外研究機構通過對BRCA基因突變的攜帶者行預防性卵巢-輸卵管切除的標本研究發現，在輸卵管上皮中可出現一些病理形態學改變，包括ScouT，P53印記和STIC，因而提出盆腔高級別漿液性癌可能起源于輸卵管黏膜上皮[4]。其演進的過程可能為輸卵管上皮異型增生-P53印記-輸卵管上皮內癌-癌，這樣的一種發病模式。-傘端病變的發現為重新認識盆腔腹膜，輸卵管-卵巢漿液性癌的起源以及它們之間的關系打開了新的思路，同時有關卵巢上皮癌的定義、亞型以及病理診斷的認識也在不斷地更新[5-6]。本組100例盆腔漿液性癌病理形態學特征相似，66例卵巢輸卵管癌，在輸卵管黏膜上皮中找到了癌前病變，癌或卵巢種植的形態學聯系。5例輸卵管癌觀察到輸卵管上皮增生-異型增生-癌-浸潤性癌卵巢表面種植的一個連續過程。1例快速送檢卵巢囊性腫物10 cm×8 cm×7 cm，囊壁較薄，光滑，內含清亮液體，兩次取材鏡下均為囊壁纖維結締組織中見異型上皮細胞團，當即建議婦科醫師探查輸卵管，發現了輸卵管部位的腫瘤，常規及免疫組化支持腫瘤起源于輸卵管黏膜上皮。因此我們同意Jarboe等[7]的觀點。21例卵巢漿液性癌及4例腹膜漿液性癌沒有發現輸卵管病變，分析其原因可能與手術范圍，或對輸卵管及其傘端沒有多層取材有關系。

輸卵管癌術前診斷困難，主要是臨床表現與以往描述的絕大多數卵巢癌癥狀相同，且大多數輸卵管癌以隱匿性為主，本組5例因卵巢或輸卵管炎癥行手術切除時發現腫瘤。病理特點是腫瘤粘附力差，癌細胞容易脫落到黏膜皺壁間或灑落到盆腔而引起種植或轉移。因此，對單獨掉到輸卵管裂隙中的巢狀、條索狀瘤細胞，不要認為是異型增生或污染的問題而應該認識到可能是早期輸卵管漿液性癌，需要廣泛取材確診。有學者認為這種STIC與黏膜皺壁間微小的傘端癌較單純管壁浸潤的癌預后更差。

根據二元發病模式的觀點，對于既有卵巢又有輸卵管高級別漿液性癌時，認為腫瘤起源于輸卵管更為合適，提出盆腔腫塊或腫塊主要位于卵巢時也應將原發性輸卵管癌列在鑒別診斷首位。所以對腫瘤原發性與繼發性的診斷，以及卵巢癌與腹膜癌的界定，診斷標準與術語也需修正。但是，國內2012年一組報道，并非所有高級別卵巢漿液性癌的輸卵管都能發現輸卵管癌前病變，他們研究發現STIC的幾率為15.2%，這低于國外文獻的報道(38%～48%),分析原因，病例數有限，中西方婦女之間遺傳因素是否有關，有待進一步擴大病例數[8]。相信積累更多的病例，為輸卵管癌，主要是傘端癌的臨床病理分期做好準備。

原發性腹膜癌診斷標準：①雙側卵巢或輸卵管正常或為良性病變增大；②卵巢病灶更趨表淺，明顯小于腹膜癌，伴或不伴有間質表面的病灶；③腹膜彌漫受累，其上有多少不等的結節或突起，也可以形成較大的腫塊；④手術探查及術前影像學檢查均未發現原發灶。

鑒別：腹膜交界性漿液性腫瘤(PSBT)與卵巢漿液性囊腺瘤的非浸潤性腹膜種植在組織學上表現相同，兩者難以鑒別。只有當卵巢沒有受累，相似的腫瘤或僅僅輕微累及卵巢表面，或伴有漿液性囊腺瘤時，才能診斷腹膜交界性漿液性囊腺瘤。

卵巢低級別漿液性癌患者年齡相對較小，組織學常有漿液性囊腫→囊腺瘤或漿液性囊腺瘤→交界性乳頭狀囊腺瘤→低級別癌的一個連續模式，細胞核顯示輕-中度異型性，核分裂計數<12/10HPF，分子遺傳學表現K-ras基因突變。

如何發好盆腔漿液性癌的病理報告非常重要，它關系到臨床分期、治療及預后的評價。我們嘗試診斷報告發輸卵管-卵巢或盆腔高級別漿液性癌較合適。當兩者都具備腫瘤時在臨床分期已屬于中-晚期，有些實性區域在某種程度上已涵蓋了傳統的未分化癌，這些結構與預后的關系仍不清楚，建議診斷時把變異成分列出。

治療上是相同的。有待于今后的工作中多與婦科醫師溝通，行盆腔手術時，提倡將輸卵管檢查列入常規檢查范疇，預防性切除輸卵管，一個小小的手術改變，以檢測隱匿性的輸卵管病變，可以減少輸卵管癌的發生。

參考文獻

[1]Medeiros F,Muto MG,Lee Y,et al.The tubal fimbria is a preferred site for early adenocarcinoma in women with familial ovarian cancer syndrome〔J〕.Am J Surg Pathol,2006,30(2):230-236.

[2]Yemelyanova A,Vang R,Kshirsagar M,et al.Immunohistochemical staining patterns pf p53 can serve as a surrogate marker for TP53 mutations in ovarian carcinoma:an immunohistochemical and nucleotide sepuencing analysis〔J〕.Mod Pathol,2011,24(9):1248-1253.

[3]K?bel M,Reuss A,Bois A,et al.The biological and clinical value of P53 expression in pelvic high-grade serous carcinomas〔J〕.J Pathol,2010,222(2):191-198.

[4]Mehrad M，Ning G，Chen EY，et al.A pathologist’s road map to benign,precancerous,and malignant intraepithelial proliferations in the fallopian tube〔J〕.Adv Anat Pathol,2010,17(5):293-302.

[5]Gurung A,Hung T,Morin J,et al.Molecular abnormalities in ovarian carcinoma:clinical,morphological and therapeutic correlates〔J〕.Histopathology,2013,62(1):59-70.

[6]劉從容，鄭文新.卵巢癌發生機制研究進展〔J〕.中華病理學雜志，2011,40(8)：569-572.

[7]Jarboe E,Folkins A,Nucci MR,et al.Serous carcinogenesis in the fallopian tube:a descriptive classification〔J〕.Int J Gynecol Pathol,2008,27(1)：1-9.

[8]文佳，史景麗，沈丹華,等.卵巢漿液性腫瘤中輸卵管上皮的病理形態學觀察〔J〕.中華病理雜志,2012，41(7)：1-5.

(編輯：吳小紅)

Analysis of Clinicopathologic and Morphologic Features of High-grade Pelvic Serous

Adenocarcinoma

NIEBo,CHENQiongrong,YANGXiaoling.HubeiMeternalandChildCareHospital,Wuhan,430079

【Abstract】ObjectiveTo study the clinicopathologic and morphologic features of high-grade pelvic serous adenocarcinoma and their relationship with peritonaeum serous adenocarcinoma.MethodsClinicopathologic features in 100 cases of high-grade pelvic serous adenocarcinoma were retrospectively analyzed.Immunohistochemical envision was used to detect the expression of P53 and bcl-2 protein in the fallopian tube epithelium cells.ResultsThe morphologic features of 100 cases of serous adenocarcinoma were almost the same.The expression of P53 and bcl-2 in fallopian tube epithelium cells showed that the formation of high-grade pelvic serous adenocarcinoma was related with fallopian tube epithelial.ConclusionPelvic high-grade serous adenocarcinoma included the ovarian cancer,fallopian tube cancer and primary peritoneal serous carcinoma.There are significant similarities in morphological features among them.Fallopian tube may be the source of high-grade pelvic serous adenocarcinoma.In order to reduce the occurrence of pelvic high-grade serous adenocarcinoma,fallopian tube should be resected when hysterectoizing.

【Key words】Pelvic serous adenocarcinoma；Fallopian tube epithelial；Immunohistochemistry；Bcl-2 genes；P53 mark

(收稿日期2014-03-31修回日期 2014-05-23)

中圖分類號：R730.26

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)01-0105-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.031