大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素治療骨肉瘤的臨床研究

陳　豐　郭　智　瞿　嶸

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大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素治療骨肉瘤的臨床研究

陳豐郭智瞿嶸

【摘要】目的觀察大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素治療原發性骨肉瘤的有效性和安全性。方法武漢市中心醫院2012年1月至2014年1月應用大劑量異環磷酰胺(Ifosfamide，2 g/m2，d1～5)聯合脂質體阿霉素(Liposomal Doxorubicin，20 mg/m2，d1～3)共治療8例原發性骨肉瘤，觀察其臨床療效和安全性。結果全組8例患者總有效率為87.5%(7/8)，2年無瘤生存率為62.5%(5/8)。全部患者均能耐受化療，無嚴重并發癥發生。結論大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素治療原發性骨肉瘤療效肯定，值得臨床推廣使用。

【關鍵詞】骨肉瘤；異環磷酰胺；脂質體阿霉素；序貫治療；無病生存

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:676～678)

骨肉瘤是常見的原發性惡性骨腫瘤，好發于青少年，約占兒童和青少年惡性骨腫瘤的60%[1]。盡管骨肉瘤可以發生在任何骨，但最常見的部位是長骨干骺端，絕大多數為單發病灶并且比較隱匿[2]。在有效化療應用以前的主要治療手段為截肢術，治愈率一般不超過20%[3]。隨著化療的廣泛應用，原發性骨肉瘤的預后有了顯著的改善，5年生存率也提高到50%～80%[4]。骨肉瘤無統一的治療方案，化療方案的選擇大多情況下都引用國外方案，這些方案的藥物組成大致相同，主要包括甲氨喋呤(MTX)、順鉑(DDP)、阿霉素(ADM)和異環磷酰胺(IFO)等，但組合方式各有不同。如何組合療效最佳的方案尚無定論，且臨床上缺乏前瞻性、隨機性臨床試驗研究，選擇不同的治療方式會顯著影響預后 。我們應用大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素組成ID方案治療8例原發性骨肉瘤患者，現報告如下。

1資料與方法

1.1病例資料

武漢市中心醫院骨科于2012年1月至2014年1月收治了8例原發性骨肉瘤患者，其中男性5例，女性3例，平均年齡18.6歲(8～41歲)，全部患者均經病理組織學檢查確診，符合典型骨肉瘤的診斷標準。按Enneking分期標準，Ⅱa～Ⅱb期6例，Ⅲ期2例。按部位分類為股骨下端4例，脛骨上端2例，股骨上端1例，肱骨1例。化療前全部患者血象、肝腎功能、心電圖等檢查均正常，無嚴重基礎疾病，化療方案均獲得患者家屬知情同意。

1.2化療方案

化療方案為大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素組成ID方案，具體為：異環磷酰胺(商品名：匹服平，江蘇恒瑞醫藥)，2 g/m2，d1～5；脂質體阿霉素(商品名：多美素，石藥集團)20 mg/m2，d1～3。異環磷酰胺使用后應用美司那解救，具體劑量為美司那400 mg/m2；IFO用后第0、4、8小時輸注。化療期間注意水化、堿化等對癥支持治療，共序貫治療6～8個周期，每次化療周期間隔時間約3周，每3～4個化療周期后進行療效評價，出現復發、轉移時可更換化療方案，應用大劑量甲氨蝶呤、順鉑等藥物化療，或者進行二線化療、臨床試驗，主要藥物包括吉西他濱、多西紫杉醇、自體造血干細胞移植等。

1.3療效評價及隨訪

療效評價按照WHO實體瘤標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)及進展(PD)，不良反應按WHO標準評價。化療期間監測患者血常規、肝腎功能及疾病狀態，治療結束后定期隨訪，監測病情變化。隨訪至2015年1月，統計全部患者的不良反應、并發癥及療效評價，有效率=CR+PR，統計2年無瘤生存率及總有效率。

2結果

全部患者在序貫治療結束后均進行隨訪及療效評價，隨訪至2015年1月，中位隨訪28.5個月(14～36個月)。全部8例患者中，獲得完全緩解有5例，部分緩解2例，無變化1例，總有效率為87.5%(7/8)，2年無瘤生存率為62.5%(5/8)。

統計全組患者的不良反應，常見的治療相關毒副作用主要包括惡心、嘔吐等消化道反應75.0%(6/8)；脫發、靜脈炎、發熱、皮疹等化療副作用發生率分別為87.5%(7/8)、25.0%(2/8)、37.5%(3/8)、12.5(1/8)；主要不良反應為肝功能損害，發生1、2級肝功能損害4例，3級肝功能損害1例。全組患者均有不同程度的骨髓抑制，發生1、2度白細胞減少5例，3度2例，4度1例；發生1、2度血小板減少6例，3度1例，4度1例。全部患者無臟器功能衰竭、腦出血等嚴重并發癥發生。

3討論

骨肉瘤發病率為3/100萬，男女發病比為1.5∶1[5]，80%～90%的骨肉瘤發生于四肢長管狀骨干骺端，尤其是股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端[6]。由于骨肉瘤對放射治療不是很敏感，所以放療僅用在骨肉瘤手術前后輔助治療或無切除指征及發生肺轉移時[7]。目前國內標準骨肉瘤治療方案為術前化療-手術-術后化療，手術前化療的意義是避免患者在等待手術這段時間出現病灶進展或遠處轉移，一般化療周期為6～8個療程[4]。骨肉瘤的外科技術也有了快速的發展，保肢術逐漸取代了傳統截肢術，患者還可以接受人工假體置換而避免截肢[8]。最新的研究顯示[9]干細胞在包括骨肉瘤在內的腫瘤發生、發展、轉移、復發機制中有重要作用，骨肉瘤干細胞的治療研究是當今骨肉瘤治療的最新進展，已有自體造血干細胞移植治療骨肉瘤的報道，但缺乏較以信服的數據說明干細胞治療的優越性和療效顯著性。盡管骨肉瘤的最佳化療方案和周期還存在頗多分歧和爭論[10]，但是絕大多數學者都認為化療是目前提高骨肉瘤長期生存率的主要手段，而且對幾種公認的化療藥物治療骨肉瘤的有效性已達成了共識[11]。

根據2009年ESMO推薦公認有效且常用的一線化療藥物分別是多柔比星、甲氨蝶呤、順鉑和異環磷酰胺[12]，ADM、MTX、DDP和IFO是骨肉瘤化療中最常用的藥物。多柔比星屬于蒽環類藥物，多柔比星化療累積劑量偏大有顯著的心臟毒性，順鉑對骨肉瘤有良好的局部治療效果。采用大劑量甲氨蝶呤化療和甲酰四氫葉酸鈣解救治療骨肉瘤因藥物劑量和解救方式不一致，療效不確切，重復性差。異環磷酰胺是第4個用于骨肉瘤化療的藥物，其研究結果得到國內外學者普遍認可。以上藥物單獨使用的有效率極低，聯合化療可有協同作用，減少耐藥性的產生。較多的研究都是以大劑量甲氨蝶呤為主的化療，但我們認為臨床使用大劑量甲氨蝶呤毒副作用較多，可出現肝功能損害、骨髓抑制、黏膜炎和消化道潰瘍等，且監測MTX濃度較為困難，若出現嚴重消化道潰瘍出血則可能是致死性的；且發生肝功能的損害較常見，且都為重度肝損害，短時期很難恢復，對完成序貫治療也有較大的影響。如果MTX再聯合其它藥物則會導致毒副作用增多[13]。因此，本研究中我們選擇了以大劑量異環磷酰胺化療為主，聯合一個比阿霉素更安全、更有效的脂質體阿霉素來完成序貫治療，最終取得了較好的療效。

異環磷酰胺屬烷化劑類細胞周期性非特異性藥物，進入體內被磷酰胺酶水解，變為活性作用型磷酰胺氮芥而起作用，對多種腫瘤有抑制作用，主要不良反應有出血性膀胱炎，聯合美司那能夠減輕異環磷酰胺泌尿系毒性作用，我們的患者化療后均應用美司那，未發生出血性膀胱炎[14]。脂質體阿霉素是新劑型化療藥物，直接作用于腫瘤部位，具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用，克服了游離的阿霉素藥物心臟毒性大的缺陷，同時又保留了阿霉素的抗腫瘤效果，這種蒽環類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復制[15]，因此應用于臨床可取得較好的治療效果，化療過程中部分患者骨髓抑制較為嚴重，但基本可以安全渡過，聯合異環磷酰胺化療未發生嚴重并發癥。有相關文獻報道[16]應用脂質體阿霉素代替阿霉素治療骨肉瘤獲得了較好的療效。異環磷酰胺和脂質體阿霉素聯合化療過程中應密切監測血象。我們應用ID方案化療后都出現骨髓抑制，其中受影響最大的是白細胞和血小板，骨髓抑制出現的時間多在化療后7～12天，約2周基本恢復正常。如果白細胞水平出現3～4度抑制就會導致粒細胞缺乏，可轉潔凈病房行全環境保護，應用粒細胞集落刺激因子升白治療；還應該經驗性預防感染，出現發熱時選用廣譜抗生素，收集分泌物標本進行培養，感染嚴重還可適當輸注免疫球蛋白；出現嚴重貧血或者4度血小板降低可輸注紅細胞、血小板等成分血。

本研究結果表明，以大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素組成的ID方案序貫治療原發性骨肉瘤，可以較好地控制病情并提高療效，保證用藥劑量強度基礎上降低了化療毒副作用。我們的全組患者經過6～8個周期的序貫治療，總有效率為87.5%，2年無瘤生存率為62.5%，且全部患者均能耐受化療周期，無嚴重并發癥發生。總之，我們應用大劑量異環磷酰胺聯合脂質體阿霉素治療原發性骨肉瘤療效肯定，值得臨床推廣使用。

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(編輯：甘艷)

Clinical Study of Large Dose Ifosfamide Combined with Liposomal Doxorubicin

for Osteosarcoma

CHENFeng，GUOZhi，QURong.CentralHospitalofWuhan，Wuhan,430014

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of large dose ifosfamide combined with liposomal doxorubicin in the treatment of osteosarcoma.MethodsClinical efficacy and safety of large dose ifosfamide (2 g/m2，d1～5) combined with liposomal doxorubicin (20 mg/m2，d1～3) for 8 cases of osteosarcoma were observed.ResultsThe total effective rate was 87.5% (7/8)，2-year disease-free survival rate was 62.5% (5/8).All patients tolerated the chemotherapy and no serious complications occurred.ConclusionLarge dose ifosfamide combined with liposomal doxorubicin in the treatment of osteosarcoma is safe and effective,it is worthy of clinical application.

【Key words】Osteosarcoma；Ifosfamide；Liposome doxorubicin；Sequential therapy；Disease-free survival

(收稿日期2015-02-16修回日期 2015-03-19)

中圖分類號：R738.1

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)05-0676-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.014

通訊作者：瞿嶸

基金項目：廣東省醫學科研基金(編號：A2013772)
作者單位:430014 湖北省武漢市中心醫院(陳豐)；100700 北京軍區總醫院(郭智)；516001 廣東省惠州市中心人民醫院(瞿嶸)