miRNA與乳腺癌他莫昔芬耐藥的相關(guān)研究進展

胡宏榮綜述 廖瑜倩審校

乳腺癌是威脅女性生命健康的常見惡性腫瘤，其中激素受體陽性乳腺癌患者需要內(nèi)分泌治療，他莫昔芬(tamoxifen，TAM)是目前最常用的內(nèi)分泌治療藥物，但內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)限制了他莫昔芬的療效，如何改變他莫昔芬耐藥已經(jīng)成為臨床上一個亟待解決的問題。近年來有關(guān)微小RNA(microRNA，miRNA)的研究已成為熱點，miRNA是一類長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，它能與信使RNA(mRNA)特異結(jié)合，引起靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后對基因表達進行調(diào)控，其涉及細胞分化、生長、凋亡、代謝等多方面。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌中存在多種miRNA表達異常，miRNA在乳腺癌中間接地起著促癌基因和抑癌基因的功能，并在乳腺腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起了重要的作用。還有研究發(fā)現(xiàn)改變?nèi)橄侔┘毎械膍iRNA表達可以影響腫瘤對藥物的敏感性，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥。本文就乳腺癌中的miRNA與他莫昔芬耐藥的相關(guān)研究進展進行綜述。

1 miRNA與乳腺癌

隨著大量有關(guān)乳腺癌細胞系和臨床樣本中miRNA研究的開展，以及新一代高通量檢測技術(shù)和生物信息學(xué)分析方法的運用，miRNA和乳腺癌之間的關(guān)系得以逐漸呈現(xiàn)。相關(guān)研究的不斷深入，使得人們對于乳腺癌與miRNA的認識也在不斷更新，其中包括乳腺癌分子基礎(chǔ)、分子分型的工具，診斷及預(yù)后的新標志物、鑒別誘導(dǎo)形成乳腺癌的新基因等。

Iorio等利用微陣列技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織相比，乳腺癌組織中miRNA表達總體是下降的，并且其中有29種miRNA存在差異性表達。在這些miRNA中mir-125b，mir-145，mir-21和mir-155下降最明顯，最后指出miRNA與乳腺癌組織病理學(xué)特征，如雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達、腫瘤分期、血管浸潤和增殖指數(shù)等相關(guān)［1］。Seongho等利用 Illumina-Solexa深度測序平臺檢測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞株中有189種明顯異常的miRNA，并且這些miRNA均有不同程度的致癌潛能［2］。這些研究說明miRNA表達異常是乳腺癌的一個重要特征，同時也被認為是乳腺癌分類和預(yù)測的一種重要的和潛在的工具。

2 miRNA與他莫昔芬耐藥

我們知道ER在將近70%的乳腺癌中存在高表達，并且在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用［3］。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen-receptor modulator，SERM)他莫昔芬的臨床應(yīng)用，延長了早期乳腺癌患者的生存時間，同時提高了晚期患者的生活質(zhì)量［4］。耐藥是乳腺癌內(nèi)分泌治療中常見的臨床問題，其中由于原發(fā)性或獲得性耐藥而出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者占很大的比例［5］。目前他莫昔芬耐藥機制并未完全明確，通常認為乳腺癌細胞在他莫昔芬的選擇作用壓力下逐漸形成耐藥，其中可能涉及:ER、共同調(diào)控因子、酪氨酸激酶受體信號通路、細胞周期調(diào)節(jié)因子，細胞存活通路及細胞凋亡的改變等［6-7］，同時耐藥相關(guān)機制涉及細胞內(nèi)基因調(diào)控的多個水平，包括轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平。

Huber等通過下一代基因測序方法和生物信息學(xué)模型比較他莫昔芬敏感和耐藥的乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)有1215種mRNA和513種小RNA轉(zhuǎn)錄本的不同表達，主要集中在ERα功能、細胞周期調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄翻譯和線粒體功能障礙［8］。Lau等研究了在他莫昔芬敏感的ZR75和耐藥的AK47乳腺癌細胞系中超過600種miRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)在他莫昔芬耐藥的細胞系中，總共有65種miRNA下調(diào)，同時44種miRNA上調(diào)［9］。Nam等對乳腺癌(他莫昔芬和氟維司群)耐藥細胞和敏感細胞中miRNA表達譜、miRNA與靶mRNA的關(guān)系和miRNA上游調(diào)節(jié)因子等進行了綜合分析，利用生物信息學(xué)方法構(gòu)建了綜合網(wǎng)絡(luò)模型，發(fā)現(xiàn)其中 mir-221/222，mir-146a，mir-27a，mir-145，mir-21，mir-155，mir-15a，mir-125b 和 let-7s在抗雌激素耐藥中起作用［10］。通過比較乳腺癌他莫昔芬耐藥細胞和敏感細胞中miRNA的表達，可以發(fā)現(xiàn)miRNA可能在他莫昔芬耐藥形成過程中起重要作用。

miRNA廣泛參與細胞中的各項生理活動，其中就包括激素調(diào)節(jié)，而激素調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA的研究，可以在乳腺癌內(nèi)分泌耐藥研究與miRNA研究之間提供交匯點，這為證明miRNA能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌耐藥提供了更多的支持。Manavalan等用4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen，4-OHT)處理內(nèi)分泌敏感(MCF-7)和耐藥(LY2)的乳腺癌細胞，采用微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)兩種細胞中有97種miRNA存在不同程度的表達，其中12種miRNA呈相反的表達，進一步研究發(fā)現(xiàn)其中mir-21和mir-181a在MCF-7細胞中是被雌二醇(estradiol，E2)調(diào)節(jié)。作者運用生物信息學(xué)方法分析評價具有生物學(xué)意義的miRNA并預(yù)測其靶基因，最后指出這些miRNA與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)［11］。

3 乳腺癌中與他莫昔芬耐藥相關(guān)的miRNA及作用機制

上述研究通過比較他莫昔芬敏感與耐藥細胞，運用微陣列技術(shù)進行細胞間miRNA表達譜的檢測分析，相關(guān)結(jié)果提示在乳腺癌他莫昔芬耐藥形成過程中有多種miRNA參與，而這些miRNA涉及的功能并不完全相同，甚至有些相關(guān)功能截然相反，而這與miRNA調(diào)節(jié)涉及的具體機制有關(guān)。下面我們就在他莫昔芬耐藥研究中涉及到的一些miRNA及相應(yīng)作用機制做簡要介紹，其中包括ER表達調(diào)控、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)形成，細胞凋亡阻滯及其它作用機制等。但需要指出的是這些miRNA并不是只在某一方面起作用，例如某一種miRNA可能既調(diào)節(jié)ER表達又阻滯細胞凋亡，這也顯示出miRNA功能與他莫昔芬耐藥形成之間的復(fù)雜性。

3.1 mir-221/222

Zhao等發(fā)現(xiàn)在ERα陰性乳腺癌細胞系和人類乳腺腫瘤中，mir-221/222水平比ERα陽性要高，在ERα的3＇UTR中有2個mir-221和-222種子元件。在ERα陽性MCF-7和T47D細胞中mir-221和-222異位表達能夠抑制ERα蛋白表達，但不抑制mRNA表達，這顯然有助于細胞對他莫昔芬產(chǎn)生耐藥。相比，在ER陰性MDA-MB-468細胞中敲除mir-221和-222可以部分恢復(fù)ERα蛋白表達和增加他莫昔芬介導(dǎo)的凋亡［12］。這些結(jié)果提示mir-221和-222在調(diào)節(jié)ERα表達中至關(guān)重要，并且可能在部分乳腺癌中作為恢復(fù)ERα表達及對內(nèi)分泌治療反應(yīng)的潛在靶點。

Miller等研究miRNA在乳腺癌他莫昔芬獲得性耐藥中的作用，利用微陣列分析比較他莫昔芬耐藥和敏感MCF-7細胞的miRNA譜，發(fā)現(xiàn)與他莫昔芬敏感的細胞相比，在耐藥細胞中有8種miRNA呈明顯上調(diào)，7種miRNA呈顯著下調(diào)［13］。HER2/neu陽性的原發(fā)乳腺癌對內(nèi)分泌治療耐藥，與HER2/neu陰性的樣本相比較，HER2/neu陽性乳腺癌組織中mir-221和-222表達水平存在明顯提高［13］。mir-221/222的異位表達能使親本的MCF-7細胞對他莫昔芬耐藥。一個已知的mir-221/222靶點，細胞周期依賴激酶抑制物1B的蛋白水平在他莫昔芬耐藥的細胞中下降達到了50%，在mir-221/222過表達的他莫昔芬耐藥細胞中則達到28%～50%。在對他莫昔芬原發(fā)耐藥乳腺腫瘤的研究中，這是第一份證實mir-221/222表達和HER2/neu過表達相關(guān)的研究。

3.2 mir-342

Cittelly發(fā)現(xiàn)mir-342在乳腺腫瘤樣本和他莫昔芬耐藥的細胞中明顯下降?；謴?fù)耐藥MCF-7細胞中mir-342的表達，可使耐藥細胞對他莫昔芬介導(dǎo)的凋亡敏感。除了促凋亡作用，生物信息學(xué)方法分析顯示mir-342可以通過細胞周期蛋白B1抑制物、多種BRCA1激活物，p53細胞周期檢測點功能活性等影響細胞周期的多個階段。這就提示mir-342可以調(diào)節(jié)與他莫昔芬介導(dǎo)腫細胞凋亡和細胞周期進程相關(guān)的基因表達［14］。另外He等發(fā)現(xiàn)在MCF-7細胞中mir-342過表達可上調(diào)ER mRNA表達水平，同時增加對他莫昔芬介導(dǎo)的細胞凋亡和增殖抑制的敏感性［15］。

3.3 Let-7

Zhao等發(fā)現(xiàn)let-7在乳腺癌組織樣本中是呈現(xiàn)下降的，其中l(wèi)et-7b和let-7i水平與ERα36水平呈負相關(guān)，生物信息學(xué)分析提示ERα36可能是let-7的靶點。作者為驗證這一假設(shè)向MCF-7細胞中轉(zhuǎn)染let-7模擬物和抑制物，發(fā)現(xiàn)let-7模擬物可以抑制ERα36 mRNA和蛋白表達，let-7抑制物可以促進其表達。而這種負性相關(guān)在他莫昔芬耐藥細胞中同樣存在，向他莫昔芬耐藥MCF-7細胞中轉(zhuǎn)染let-7模擬物，能夠下調(diào)耐藥細胞中ERα36表達，在無雌激素作用的環(huán)境下增強MCF-7細胞對他莫昔芬的敏感性。向MCF-7細胞導(dǎo)入無3＇UTR結(jié)構(gòu)的ERα36使其過表達，則能夠恢復(fù)耐藥［16］。因此let-7可以通過ERα36來調(diào)節(jié)雌激素信號通路和他莫昔芬耐藥。

3.4 mir-200

Manavalan等對mir-200家族成員在內(nèi)分泌敏感乳腺癌細胞中的作用進行研究，發(fā)現(xiàn)在他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞系中mir-200家族表達是下降的，mir-200與ZEB1 mRNA表達呈負相關(guān)，mir-200家族可以通過抑制轉(zhuǎn)錄抑制物ZEB1/2表達來調(diào)節(jié)EMT。在LY2細胞中mir-200b或mir-200c過表達可促進細胞由間質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化，同時抑制細胞遷移。mir-200b和mir-200c過表達可使LY2細胞對雌激素拮抗劑他莫昔芬介導(dǎo)的生長抑制作用敏感。增加mir-200b和mir-200c可使ZEB1表達下降，細胞向上皮轉(zhuǎn)化并且對他莫昔芬敏感。敲除ZEB1可以增加LY2細胞對抗雌激素藥物導(dǎo)致的細胞增殖抑制作用的敏感性［17］。因此下調(diào)mir-200b和mir-200c表達被認為是有助于乳腺癌細胞形成耐藥。

3.5 mir-375

Ward A將乳腺癌細胞MCF-7連續(xù)暴露于他莫昔芬中，建立起他莫昔芬耐藥模型，研究miRNA在他莫昔芬耐藥形成及EMT過程中所起的作用。他莫昔芬獲得性耐藥細胞具有間葉細胞特征并表現(xiàn)出更強的侵襲性。全miRNA表達分析顯示在他莫昔芬耐藥細胞中mir-375表達下降幅度最大，恢復(fù)mir-375表達能夠使耐藥細胞對他莫昔芬敏感并且部分逆轉(zhuǎn)EMT。異粘蛋白(metadherin，MTDH)是mir-375的直接靶點，敲除MTDH基因可以部分模擬mir-375增加、耐藥細胞恢復(fù)對他莫昔芬敏感性和逆轉(zhuǎn)EMT等效應(yīng)。另外，作者還發(fā)現(xiàn)在原發(fā)乳腺癌組織的臨床樣本中mir-375表達與MTDH呈負相關(guān)，在接受他莫昔芬治療的患者中，MTDH高表達患者的無病生存時間更短，并且有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險［18］。

3.6 mir-519a

Ward等發(fā)現(xiàn)mir-519a在他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞中表達上調(diào)，運用獲得缺失功能性實驗證實mir-519能夠調(diào)節(jié)他莫昔芬耐藥，并運用生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)在PI3K信號通路和細胞周期網(wǎng)絡(luò)中存在3個mir-519的靶基因，并且這3個靶基因都是腫瘤抑制基因。mir-519在ER陽性乳腺癌細胞中增加細胞生存能力、促進細胞周期進程，并且抵抗由他莫昔芬介導(dǎo)細胞凋亡。最后指出mir-519與靶基因表達呈負相關(guān)，在較差預(yù)后的ER陽性乳腺癌患者中mir-519呈現(xiàn)高表達［19］。

3.7 mir-15a/16

Bergamaschi等發(fā)現(xiàn)HER2的異構(gòu)體HER2 Delta16，它在ER陽性乳腺腫瘤中表達＞30%，能夠促進他莫昔芬耐藥和異種移植腫瘤細胞MCF-7對雌激素非依賴性。HER2 Delta16陽性細胞逃脫他莫昔芬作用，主要是通過上調(diào)BCL-2來實現(xiàn)，而抑制BCL-2表達或運用BCL-2抑制劑ABT-737處理MCF-7/HER2 Delta16細胞可恢復(fù)其對他莫昔芬的敏感性。進一步研究發(fā)現(xiàn)HER2 Delta16表達能抑制靶向BCL-2的mir-15a和mir-16，重新導(dǎo)入miR-15a/16將使由他莫昔芬介導(dǎo)的BCL-2表達下調(diào)，使MCF-7/HER2 Delta16對他莫昔芬敏感。抑制mir-15a/16表達能使BCL-2表達上調(diào)并且促進他莫昔芬耐藥［20］。這可能為他莫昔芬耐藥乳腺癌提供一種新的治療干預(yù)方式。

3.8 mir-181b

Lu等發(fā)現(xiàn)在他莫昔芬耐藥的MCF-7細胞中mir-181b，mir-221和mir-222明顯過表達，將反義mir-222或-181b和他莫昔芬一同處理移植了他莫昔芬耐藥腫瘤的小鼠，發(fā)現(xiàn)可通過mir-181b，mir-221和mir-222共同的靶點金屬蛋白酶組織抑制劑3(metalloproteinase inhibitor 3，TIMP3)來抑制腫瘤生長。下調(diào)TIMP3可緩解其對解聚素和金屬蛋白酶域結(jié)合蛋白10(a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10，ADAM10)的抑制效應(yīng)，促進他莫昔芬耐藥細胞的生長，而ADAM10對于他莫昔芬耐藥細胞生長是必不可少的。作者還指出TIMP3和miRNA可能調(diào)節(jié)EGF介導(dǎo)的MAPK和AKT磷酸化［21］。基于這些結(jié)果作者提出mir-221，mir-222和mir-181b可以下調(diào)他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞中的TIMP3，增強生長因子信號通路。利用相應(yīng)的反義miRNA可以逆轉(zhuǎn)腫瘤對他莫昔芬的耐藥。

3.9 mir-451

Frasor等發(fā)現(xiàn)他莫昔芬可以上調(diào)14-3-3家庭成員保守蛋白14-3-3ζ的表達，并且這種表達上調(diào)與早期疾病復(fù)發(fā)相關(guān)［22］。深入研究顯示他莫昔芬能夠上調(diào)14-3-3ζ是因為他莫昔芬能迅速下調(diào) mir-451，而 mir-451 能夠靶向 14-3-3ζ mRNA［23］。Bergamaschi等研究發(fā)現(xiàn)增加乳腺癌細胞中mir-451表達可下調(diào)14-3-3ζ水平，降低HER2，EGFR和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細胞增殖、克隆形成、增加凋亡，最后明顯恢復(fù)他莫昔芬對內(nèi)分泌耐藥細胞的生長抑制效應(yīng)［24］。

總之，目前miRNA與乳腺癌他莫昔芬耐藥的研究仍處于早期階段，由于miRNA在調(diào)控基因表達上的復(fù)雜性，我們對miRNA在他莫昔芬耐藥形成過程的作用及機制的認識仍不完整，但隨著新的檢測技術(shù)和更加合理的分析方法的運用，相信miRNA在可預(yù)見的未來能夠幫助我們更好地了解乳腺癌中他莫昔芬耐藥是如何形成的?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)證明miRNA與他莫昔芬治療激素受體陽性乳腺癌中的療效相關(guān)，相關(guān)實驗研究也證實通過改變耐藥細胞中miRNA表達可以影響乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性，但要想將miRNA用于臨床實踐，從而改善內(nèi)分泌治療耐藥的局面，仍需要更多臨床研究結(jié)果的支持。隨著實驗和臨床研究資料的積累，相信miRNA在預(yù)測乳腺癌他莫昔芬療效、預(yù)防耐藥形成、改善內(nèi)分泌治療效果等方面會有更值得令人期待的表現(xiàn)。

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