增殖和血管生成相關因子在子宮腺肌病的研究進展

王丹 李燕 李宗恒

(瀘州醫學院 四川瀘州 646000)

增殖和血管生成相關因子在子宮腺肌病的研究進展

王丹 李燕 李宗恒

(瀘州醫學院 四川瀘州 646000)

子宮腺肌病作為良性疾病，卻出現惡性生長的行為：浸潤、轉移及復發，其發病機制尚不明確。目前眾多研究中，以子宮基底層內膜向肌層生長、內陷，子宮內膜及腺體浸潤增殖引發子宮腺肌病的學說具有較強說服力。異位內膜增殖與血管生成在疾病的發生發展中起著重要作用，但機理不盡相同，本文就影響子宮腺肌病發病進展的異位增殖及血管生成的相關因素做如下綜述。

子宮腺肌病;增殖;血管生成

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)好發于30-50歲育齡期婦女，表現為繼發痛經并進行性加重、月經改變、不孕等。藥物治療效果欠佳，根治方法為手術切除子宮，嚴重影響患者生活質量和身心健康。AM因其惡性生物學特性具有"良性癌癥"一稱，故發病機制為研究熱點及難點。目前較認可的觀點為子宮內膜及腺體對肌層的良性浸潤并不斷增殖［1］。此進程中，異位病灶增殖與血管生成為重要事件。增殖相關因子從不同層面促進異位病灶形成及增生，提供異位生存的基礎;研究發現AM病灶中血液供應增多，且在血管中發現子宮內膜存在［2］，血管生成作為異位病灶的營養物質條件，為長期存活提供保障。本文對AM發病過程中異位增殖及血管生成的影響因素做如下綜述。

1.異位病灶增殖與子宮腺肌病

1.1 增殖細胞核抗原(PCNA)PCNA是DNA多聚酶的輔助蛋白，參與細胞DNA損傷修復、細胞周期調控、染色體重組等事件，其含量多少反映細胞的增殖程度，對啟動細胞增殖起重要作用。肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤疾病的研究報道見PCNA異常表達，某些良性增殖疾病也高表達，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡及動脈粥樣硬化等，提示PCNA可能為細胞增殖的重要指標［3］。詹才芳等［4］報道，AM異位內膜的腺上皮及間質PCNA均有較高陽性率，且明顯高于正常內膜，說明AM發病與細胞增殖活性的改變相關。魏凌云等［5］研究發現PCNA在AM異位內膜組高于在位內膜組及對照組;且異位內膜組中PCNA的表達增殖期與分泌期差異無統計學意義。提示異位病灶增殖能力提高，持續增生致病灶浸潤、擴散。

1.2 Ki-67 Ki-67的應用價值已得到公認，能較可靠地反映細胞增殖情況，多種腫瘤及癌前病變均可見Ki-67異常表達。多項研究報道Ki -67在月經各期均有表達，張春瑜［6］研究表明：正常對照組子宮內膜、AM在位內膜中Ki-67的表達為增生期高于分泌期，說明增生期內膜增殖生長能力強，而分泌期增生減弱。魏濤等［7］還報道Ki-67在AM異位內膜分泌期表達高于在位內膜及對照組，提示異位內膜在分泌期增生活性更強，表明內膜組織異位種植后持續增殖、浸潤得以長期存活，致異位病灶形成，證明AM是細胞增殖性疾病。

1.3 細胞周期蛋白cyclin目前已知cyclinA-L，主要調控作用的為cyclin A、B、C、D1-3和E。Cyclin異常可致增殖細胞周期失調，促進異常的細胞增殖而發病。劉海瑛等［8］研究示AM在位內膜腺上皮細胞CyclinA表達明顯高于對照組，指出可能是AM在位內膜高表達的CyclinA作用于2個檢查點G1/S期和G2/M期的轉換，促進DNA合成和腺細胞有絲分裂，超越細胞周期的控制機制，促進內膜異常增殖。有報道［9］發現Cyclin D1在AM組織的陽性率高于正常內膜，且與腺肌瘤大小、肌層浸潤深度相關。提示Cyclin D1增加可加快細胞周期進程，快速進入S期，增強異位內膜浸潤、種植，致異位病灶的持續遷延，病程反復。提示Cyclin D1與異位內膜增殖、浸潤及轉移等惡性行為有關。

1.4 細胞周期蛋白依賴性激酶CDK CDK的作用是通過cyclin-CDK -CKI(細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子)途徑實現，影響細胞生長、增殖或凋亡。CDK1激活是啟動有絲分裂的關鍵，它的活性可被p53-p21 (CDKs的抑制蛋白)通路負調節。p53被CDK1-cyclinB磷酸化后，誘導下游的p21轉錄，與CDK1-cyclinB復合物結合而抑制CDK1活性。桑琳［10］研究發現p53、p21蛋白在正常子宮內膜表達高于AM，說明AM異位內膜中可能存在p53、p21缺失或突變，功能降低致細胞周期紊亂，對抑制子宮內膜異常增殖有一定作用。p16是CKI家族的重要因子之一，可在G1期與cyclinD1競爭性結合CDK4/CDK6后抑制CDK4，細胞周期停滯，從而控制細胞分裂。張愛群等［11］研究報道p16在AM異位病灶中的表達明顯低于正常子宮內膜，說明p16的低表達或基因突變、缺失可能影響異位病灶的增殖、浸潤。

2.血管生成與子宮腺肌病

2.1 CD34 CD34是血管內皮細胞的特異性標記物，它的表達可反映組織中新生血管的生長情況，通過調節造血細胞增生與分化促血管生成，新生血管建立維持新病灶的生長需要［12］。通過測量CD34的表達反映微血管密度(MVD)，CD34越高，組織中MVD值越高，提示新生血管越豐富。廖百花［13］通過測量CD34證實AM組織中MVD較對照組明顯增加，提示肌層的異位內膜周圍有大量新生血管。梁麗等［14］研究顯示，在月經周期的20-24天即分泌期，AM患者的子宮內膜MVD高于對照組，且與痛經程度及月經量呈正相關，提示當子宮內膜-肌層交界區受破壞后，具有較強血管生成能力的子宮內膜易于侵襲、生長形成異位病灶。

2.2 血管內皮生長因子VEGF因高度、特異的促血管內皮細胞有絲分裂和增加血管的通透性，也被稱為血管通透因子，在AM異位病灶種植和發展中起關鍵作用［15］。劉燕等［16］研究通過檢測VEGF、MVD，發現兩者在AM異位病灶表達均顯著高于正常內膜及在位內膜，VEGF增加可通過自分泌、旁分泌作用，與血管內皮細胞受體結合，促進毛細血管增生后增殖、浸潤，于子宮肌層形成有活性的異位病灶，提示新生血管形成及豐富血供可能與AM發病有關。劉朵朵［17］研究指出，不論AM的增生期或分泌期，VEGF表達均是異位內膜組顯著高于對照組，提示異位內膜明顯區別于正常內膜，說明VEGF過度表達可能促進正常內膜腺體及間質的浸潤、遷移。

2.3 表皮生長因子EGF EGF與表皮生長因子受體(EGFR)結合后激活，對上皮組織細胞起促進增殖、分泌作用。EGFR過度表達啟動如信號傳遞、基因轉錄、DNA復制、細胞分裂事件，刺激血管內皮細胞持續增殖、血管形成。魏濤［7］研究發現EGFR在AM異位內膜及周圍組織表達高于正常子宮肌層及內膜，無明顯分泌期與增殖期差異，說明EGFR對AM有重要作用。郭海雁［18］研究也顯示EGFR在AM異位內膜、在位內膜的表達均明顯高于正常對照內膜，且異位內膜組表達水平也顯著高于對應的在位內膜組，提示EGFR高表達可能干擾細胞分化的正常調控，導致細胞增殖、浸潤、種植，維持異位內膜持續遷延發展。

2.4 缺氧誘導因子-1 a(Hypoxia Inducible Factor，HIF-1 a)HIF-1 a是缺氧狀態下血管生成的重要調控因子，研究指出其通過影響其他因子參與血管生成［19］、血管重塑、紅細胞生成及細胞增殖和細胞存活等。Goteri等［20］報道AM異位病灶的VEGF、HIF-1 a表達增高，并指出VEGF產生依賴于HIF-1 a的表達，促進微血管生成，提示HIF-1 a或是血管生成的重要因子。張繼紅等［21］研究，HIF-1 a在AM組織的陽性表達率明顯高于正常內膜組，指出AM病灶在浸潤過程中，HIF-1 a大量表達可促進子宮內膜VEGF升高，刺激異位病灶及周圍血管形成，促進異位內膜種植、增殖。AM患者HIF-1 a表達增強，可能是相對缺氧狀態下，能誘導細胞過度表達缺氧誘導因子，增加細胞對缺氧的耐受力。

2.5 其他相關因子如轉化生長因子(TGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、腫瘤壞死因子(TNF)和促紅細胞生成素(Epo)等也參與血管形成，但多是通過VEGF而發揮作用而誘導微血管生成。

3.前景與展望

近年對AM病因及治療的研究雖取得一定進展，但考慮到其逐漸年輕化的趨勢，對AM的保守治療尤其是藥物治療，將是臨床醫生面臨的最大難題。血管生成是異位病灶增殖、浸潤、轉移的必要條件，故血管生成的研究是當今醫學及生物界的熱點。伴隨阻斷血管生成和抑制病灶增殖的深入研究，以及現代基因技術的發展，抗血管生成必將為AM的治療帶來福音，但均有待進一步的研究。

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