IL-22在類風濕性關節炎疾病中的作用研究進展

李曉佳

(廣西桂林七星區桂林醫學院 廣西桂林 541000)

IL-22在類風濕性關節炎疾病中的作用研究進展

李曉佳

(廣西桂林七星區桂林醫學院 廣西桂林 541000)

類風濕性關節炎是臨床常見的自身免疫系統疾病之一，病理特征以滑膜組織炎癥為主。很多文獻研究結果顯示IL-22在類風濕性關節炎患者病情的發生和進展過程中發揮重要的作用，與健康志愿者相比，其在類風濕性關節炎患者滑膜組織內IL-22mRNA的表達水平明顯增大，在類風濕性關節炎患者體內會存在不同表型的NK細胞，其能夠通過分泌IL-22等細胞因子參與炎癥的發生和發展過程，有很多文獻研究已經證實了類風濕性關節炎患者關節囊滑液和外周血NK-22細胞的比例明顯高于健康志愿者，NK-22細胞分泌的高濃度IL-22在細胞培養過程中能明顯促使類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞的增殖。

類風濕性關節炎;細胞因子;IL-22;NK-22

類風濕性關節炎是一種慢性進行性自身免疫性疾病，以關節滑膜炎及對稱性關節骨，軟骨破換為主要特征。類風濕性關節炎病因尚不清楚，但多項研究［1-2］表明它的發生與免疫異常有關，CD4+T細胞免疫功能紊亂是其發病的關鍵環節。Th22細胞是新近發現的CD4+T細胞功能亞群，其以分泌高水平的IL-22為特點，已有研究［3］表明類風濕性關節炎患者外周血中的Th22細胞水平比OA患者外周血中的Th22細胞水平高。為了進一步探討IL-22在類風濕性關節炎疾病中的作用研究進展，筆者在自身實踐基礎上查閱相關文獻資料，現報道如下：

1.IL-22與類風濕性關節炎

1.1 IL-22研究進展：IL-22是IL-10家族的組成成員之一，其來源主要是NK細胞、TH22細胞、LTi細胞、CDllc樹突細胞和單核細胞等，相關文獻研究［4］結果顯示在很多自身免疫系統疾病中都存在IL-22表達水平的異常的現象，例如在類風濕性關節炎、銀屑病和強制性脊柱炎患者體內體內的IL-22表達水平是異常增高的，而在系統性紅斑狼瘡和結節病等患者體內的表達水平是異常偏低的，由此也可以推斷出IL-22表達水平的差異性在自身免疫類疾病中既可能是保護性的，也可能是致病性的。

1.2 IL-22在類風濕性關節炎發病過程中的作用研究：類風濕性關節炎是臨床常見的自身免疫系統疾病之一，病理特征以滑膜組織炎癥為主，隨著對關節破壞程度的增加，最終可導致關節畸形。很多文獻研究結果［5］顯示IL-22在類風濕性關節炎患者病情的發生和進展過程中發揮重要的作用，與健康志愿者相比，類風濕性關節炎患者滑膜組織內IL-22mRNA的表達水平明顯增大，與此同時，IL-22受體(也即IL-22R1)的轉錄水平也隨之增加。在對實驗小鼠的動物實驗中發現，小鼠膠原誘導關節炎模型血清中IL-22表達水平明顯增加，而IL-22小鼠具有更高的關節炎發病率，在關節炎發病的小鼠中，IL-22小鼠的病情也表現更嚴重，與此同時，這類小鼠體內IL-6和TNF-α等炎癥因子的轉錄水平偏高，另外IL-22也對破骨細胞的形成具有一定的促進作用，由此可見IL-22對類風濕性關節炎患者的發病發揮了重要作用。

Aravena O，Pesce B，Soto L et al在文獻研究中［6］也證實了類風濕性關節炎患者體內血清中IL-22水平是增高的，同時還提出了IL-22發揮作用的機制主要是通過增加類風濕性關節炎患者滑膜成纖維細胞中的類風濕性關節炎NKL的表達來加速破骨細胞形成的，因此，IL-22可能將來被作為一種輔助手段來判斷類風濕性關節炎關節炎患者病情的活動性。由以上文獻研究可知，無論動物模型還是人體臨床實驗，都表明了IL-22在類風濕性關節炎的發病和病情進展過程中發揮作用。

2.IL-22在類風濕性關節炎滑膜細胞增殖中的作用研究進展

在類風濕性關節炎患者體內會存在不同表型的NK細胞，例如NKp44+型和CD56bright型NK細胞等［7］，其結構和功能出現變化也提示了類風濕性關節炎患者在發病時可能出現NK細胞的激活。NK-22是NK細胞中最先被發現的，其表型特征為NKp44+CCR6+，主要聚集部位是腸道炎性病灶位置，相關文獻研究證實了NK-22能夠通過分泌IL -22等細胞因子參與炎癥的發生和發展過程。Kamanaka M，Huber S，Zenewicz LA et al在文獻研究中［8］發現了類風濕性關節炎患者關節囊滑液和外周血NK-22細胞的比例明顯高于健康志愿者，NK-22細胞分泌的高濃度IL-22在細胞培養過程中能明顯促使類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞的增殖，但是NK-22細胞對類風濕性關節炎FLS增殖的作用機制還不清楚，發揮作用的信號通路也有待于進一步確定，但可以確定的是由NK-22細胞分泌的IL-22細胞因子在類風濕性關節炎發病中發揮了重要的作用。Richter J，Benson V，Grobarova V et al在文獻研究中［9］也發現了NK-22細胞能夠分泌多種細胞因子(例如IL-26和IL-22等)，其提出的"類風濕性關節炎患者滑液及外周血NK-22細胞比例明顯高于健康對照外周血"和"NK-22細胞體外可分泌較高濃度的IL-22"等結論與Kamanaka M，Huber S，Zenewicz LA et al的文獻具有一致性，兩者不同的是，后者在文獻研究中進一步擴大了樣本含量，近一步證實了NK-22在體外條件下仍然能夠分泌高濃度的IL-22細胞因子，發揮明顯抑制NK-22細胞上清對類風濕性關節炎FLS的增殖作用，其文獻研究結果更加客觀并具有說明性。

STST3信號通路在調控細胞生長周期方面(包括細胞增殖、分化和死亡)發揮著重要的作用，JAK2能夠促使沒有活性的STAT3分子發生酪氨酸磷酸化而形成活性二聚體，進入細胞核后與DNA結合，開啟特定的靶控基因通道，很多研究結果［10］顯示了IL-22細胞因子能夠通過多種途徑發揮作用，但是否會通過STAT3信號通路途徑還有待于進一步證實，目前的研究現狀是Zenewicz LA已經在文獻研究中［11］證實了通過AG490特異性阻斷Stat3信號通路后，發現rhIL-22促類風濕性關節炎FLS增殖作用被抑制，提示rhIL-22主要是通過Stat3信號通路促進類風濕性關節炎FLS增殖的。由此可以推斷出類風濕性關節炎患者滑液NK-22細胞能夠分泌IL-22細胞因子，進而激活Stat3信號途徑進而刺激類風濕性關節炎FLS增殖，提示NK-22細胞可能在類風濕性關節炎病理過程中具有重要的作用。

3.總結

IL-22在多種自身免疫性疾病的發生過程中發揮著重要的作用，雖然在不同免疫疾病中發揮作用的機制不盡相同，但這提示了探討IL-22介導的自身免疫疾病的發生發展規律及對其進行有針對性的干預，可能達到治療或緩解自身免疫病的目的，將為自身免疫性疾病的防治研究帶來新的契機。

IL-22由免疫細胞產生，但卻作用于組織細胞，它作為一個新型的細胞因子在人類自身免疫系統類疾病中的作用越來越受到重視。在類風濕性關節炎患者體內的IL-22水平均高于健康對照組，其作用機制比較復雜，它能夠使角質形成細胞表達的組織修復相關基因上調，從而促進上皮細胞分化、增殖和遷移，通過調節上皮細胞生物學活性，參與到宿主防御和上皮屏障作用等方面發揮重要作用;IL-22也可以由多種免疫細胞如Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞等產生，這些不同類型的T細胞均在類風濕性關節炎的發生發展中均起到一定作用。

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［2］任潔，李娟，馮知濤等.類風濕關節炎患者滑液NK-22細胞對成纖維樣滑膜細胞增殖的影響及其機制研究［J］.南方醫科大學學報，2011，31(4)：661-664.

［3］Schulz，SM，Kohler，G，Schutze，N et al.Protective immunity to systemic infection with attenuated Salmonella enterica serovar enteritidis in the absence of IL-12 is associated with IL-23-dependent IL-22，but not IL-17.［J］.The Journal of Immunology，2008，181(11)：7891 -7901.

［4］Zenewicz，LA，Flavell，RA.IL-22 and inflammation：Leukin＇through a glass onion.［J］.European Journal of Immunology，2008，38(12)：3265 -3268.

［5］任潔，馮知濤，呂卓等.類風濕關節炎患者外周血及滑液NKp44+自然殺傷細胞的表達和臨床意義探討［J］.中華風濕病學雜志，2011，15(3)：159-163.

［6］Aravena O，Pesce B，Soto L et al.Anti-TNF therapy in patients with rheumatoid arthritis decreases Th1 and Th17 cell populations and expands IFN-gamma-producing NK cell and regulatory T cell subsets.［J］.Immunobiology，2011，216(12)：1256-1263.

［7］De-Swert，KO，Lefebvre，RA，Pauwels，RA etal.Role of the tachykinin NK(1)receptor in mediating contraction to 5-hydroxytryptamine and antigen in the mouse trachea.［J］.Pulmonary pharmacology＆amp; amp;therapeutics，2007，20(5)：588-595.

［8］Kamanaka M，Huber S，Zenewicz LA et al.Memory/effector(CD45RB (lo))CD4 T cells are controlled directly by IL-10 and cause IL-22 -dependent intestinal pathology.［J］.The Journal of Experimental Medicine，2011，208(5)：1027-1040.

［9］Richter J，Benson V，Grobarova V et al.CD161 receptor participates in both impairing NK cell cytotoxicity and the response to glycans and vimentin in patients with rheumatoid arthritis.［J］.Clinical immunology，2010，136(1)：139-147.

［10］任潔.類風濕關節炎患者外周血及滑液NKp44+NK細胞亞群功能研究［D］.南方醫科大學，2011.DOI：10.7666/d.y1997854.

［11］Zenewicz LA，Flavell RA.Recent advances in IL-22 biology.［J］.International immunology，2011，23(3)：159-163.

R684.3

A

1009-6019(2015)01-0052-02

姓名:金香蘭性別:女出生年月:1983年4月學歷:碩士職稱:醫師研究方向:手術麻醉

吉林省科技發展計劃項目(20140520024JH)