依維莫司治療多線解救治療失敗后激素受體陽性晚期乳腺癌療效分析

郭蕓菲，邊 莉，王 濤，張少華，宋金潔，杜 歌，宋三泰，江澤飛

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 乳腺腫瘤科，北京 100071

依維莫司治療多線解救治療失敗后激素受體陽性晚期乳腺癌療效分析

郭蕓菲，邊 莉，王 濤，張少華，宋金潔，杜 歌，宋三泰，江澤飛

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 乳腺腫瘤科，北京 100071

目的比較激素受體(hormone receptor，HR)陽性晚期乳腺癌患者多線解救治療失敗后，給予mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療與單藥內(nèi)分泌治療的療效及其影響因素。方法本研究納入2010年8月- 2013年11月，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院收治的多線解救治療失敗后HR陽性晚期乳腺癌患者96例，一組給予依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療(n=48)，另一組給予單藥內(nèi)分泌治療(n=48)。比較兩組患者的療效與不良反應(yīng)并分析可能的影響因素。結(jié)果兩組患者的臨床特征基本均衡。聯(lián)合組和單藥組的臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)分別為22.9%和8.3%(P=0.049)；聯(lián)合組中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為4.0個月(95% CI：2.9 ～ 5.1)，單藥組中位PFS為2.0個月(95% CI：1.8 ～ 2.2)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。在亞組分析中，年齡≥50歲、ER陽性、PR陽性、Her-2陰性、解救治療線數(shù)≤5線、存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移及既往對內(nèi)分泌治療敏感的患者，聯(lián)合組PFS較單藥組顯著延長。Cox單因素及多因素分析結(jié)果均顯示，既往內(nèi)分泌治療是否敏感是影響兩組患者PFS的獨立相關(guān)因素。不良反應(yīng)主要與依維莫司相關(guān)，包括1 ～ 2級口腔炎、間質(zhì)性肺炎等。結(jié)論HR陽性晚期乳腺癌患者多線解救治療失敗后，在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依維莫司療效確切，可延緩內(nèi)分泌耐藥導(dǎo)致的疾病進(jìn)展。

激素受體陽性；晚期乳腺癌；依維莫司；內(nèi)分泌治療

隨著對分子腫瘤學(xué)研究的深入，乳腺癌進(jìn)入了分類治療時代，其中70% ～ 80%乳腺癌表現(xiàn)為激素受體(hormone receptor，HR)陽性腫瘤[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，對于激素受體陽性僅有骨/軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者可首選內(nèi)分泌治療[2]。目前可選擇的內(nèi)分泌藥物包括第3代芳香化酶抑制劑(aromatase Inhibitor，AI)、他莫昔芬、孕激素及氟維司群[3]。然而，部分早期和初治有效的晚期乳腺癌患者在應(yīng)用內(nèi)分泌藥物治療一段時間后會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥；約30%的HR陽性患者也對內(nèi)分泌治療原發(fā)性耐藥[4]。新近研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療耐藥與多種生長因子信號傳導(dǎo)通路活化相關(guān)，尤其是雌激素受體(endocrine receptor，ER)信號通路與PI3K/ AKT/mTOR信號通路(phosphatidylinositol 3-kinase/ proteinkinase B/mammalian target of rapamycin signaling pathway)[5-10]。目前，PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)靶點抑制劑在HR陽性晚期乳腺癌中的大型臨床研究正在廣泛進(jìn)行。美國FDA已于2012年批準(zhǔn)mTOR抑制劑依維莫司用于HR陽性、Her-2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，這為HR陽性晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥后臨床方案的選擇提供了新思路。本研究旨在比較HR陽性晚期乳腺癌患者多線解救治療失敗后，給予mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物與單藥內(nèi)分泌治療的療效及其影響因素。

對象和方法

1 研究對象 本研究納入2010年8月 - 2013年11月本院收治的多線解救治療失敗后，接受依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療或單藥內(nèi)分泌治療的HR陽性晚期乳腺癌患者96例。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理組織學(xué)確診為局部復(fù)發(fā)或者兩種以上影像學(xué)診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者；2)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評分0 ～2分；3)臨床資料完整(明確的生存記錄，治療記錄等)；4)雌激素受體和(或)孕激素受體免疫組化檢測為陽性；5)多線解救治療后(≥2線)；6)治療前血液檢查、心肺功能、肝腎功能基本正常，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)妊娠及哺乳期婦女；2)剛確診為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，計劃行一線解救治療；3)預(yù)期生存期＜3個月；4)過去3年內(nèi)存在現(xiàn)有或既往的惡性腫瘤(不包括乳腺癌)；5)凝血功能異常，正在接受溶栓或抗凝治療，具有出血傾向。

2 治療方法 將入組患者分為聯(lián)合組及單藥組，聯(lián)合組48例，給予依維莫司(5 mg/d，口服)聯(lián)合內(nèi)分泌藥物，包括氟維司群(250 mg 1/4周，肌內(nèi)注射)/依西美坦(25 mg/d，口服)/來曲唑(2.5 mg/d，口服)/阿那曲唑(1 mg/d，口服)/他莫昔芬(20 mg/d，口服)/托瑞米芬(60 mg/d，口服)；單藥組48例，給予同等劑量的上述內(nèi)分泌藥物治療。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) 病灶的療效評價按照實體瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)[11]，兩組常規(guī)治療每2個月進(jìn)行療效評價。若懷疑疾病進(jìn)展，需隨時進(jìn)行檢查評價，并予相應(yīng)治療。隨訪時間截止至2014年1月。主要觀察指標(biāo)包括臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)和中位無進(jìn)展生存時間(progression free survival，PFS)。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。兩組間的臨床獲益率或構(gòu)成比采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，Kaplan-Meier曲線法進(jìn)行無進(jìn)展生存期分析，采用Log-rank檢驗。應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組基線特征比較 兩組患者臨床特征基本均衡。見表1。

2 臨床獲益率及無進(jìn)展生存期 每例患者自治療開始后每1 ～ 2個月隨訪1次，隨訪時間為2 ～ 12個月，平均4個月，89例疾病進(jìn)展，3例因不能耐受依維莫司不良反應(yīng)停藥，4例仍繼續(xù)用藥。聯(lián)合組無患者達(dá)到CR，PR 3例(6.3%)，SD≥6個月8例(16.7%)；單藥組無患者達(dá)到PR和CR，SD≥6個月4例(8.3%)；兩組患者的CBR分別為22.9%和8.3%，P=0.049(表2)。聯(lián)合組中位PFS 4.0個月，單藥組2.0個月(P=0.001)(圖1)。

3 亞組分析 按年齡、激素受體狀態(tài)、Her-2表達(dá)狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位(數(shù)目)、總解救治療線數(shù)、是否為AI治療失敗以及既往對內(nèi)分泌治療是否敏感，對兩組在中位PFS進(jìn)行亞組分析。結(jié)果提示，年齡≥50歲、ER和(或)PR陽性、Her-2陰性、存在內(nèi)臟、骨、腦、軟組織等部位轉(zhuǎn)移、總治療線數(shù)≤5線、AI治療失敗及既往對內(nèi)分泌治療敏感的患者，聯(lián)合組治療優(yōu)勢顯著(內(nèi)分泌治療敏感定義為乳腺癌患者完成輔助治療≥2年后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或既往解救內(nèi)分泌治療≥6個月[12])。見表3。

4 兩組中位PFS的Cox單因素及多因素分析 收集可能影響聯(lián)合組與單藥組患者PFS的14項因素，用Cox風(fēng)險回歸模型對兩組的PFS進(jìn)行單因素及多因素分析。Cox回歸模型基于最大似然估計后退法，以P＞0.10為標(biāo)準(zhǔn)剔除變量。結(jié)果顯示，PFS與年齡、雌/孕激素受體表達(dá)狀態(tài)、Her-2狀態(tài)、內(nèi)臟、腦、骨、軟組織轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、解救內(nèi)分泌治療線數(shù)、既往AI治療失敗等因素均無關(guān)，但與治療方案及既往是否對內(nèi)分泌治療敏感相關(guān)。見表4，表5。

圖 1 兩組中位PFS (月)的Kaplan-Meier曲線Fig. 1 Kaplan–Meier plot of median progression-free survival in two groups

表1 兩組HR陽性晚期乳腺癌患者基線特征比較Tab. 1 Baseline features of patients with HR positive advanced breast cancer in two groups (n, %)

表2 兩組HR陽性晚期乳腺癌患者臨床獲益率比較Tab. 2 Comparison of CBR in patients with HR positive advanced breast cancer in two groups (n, %)

表3 兩組HR陽性晚期乳腺癌患者中位PFS (月)亞組分析Tab. 3 Analysis of PFS (months) in various subgroups of patients with HR positive advanced breast cancer in two groups

表4 兩組PFS的Cox單因素分析Tab. 4 Cox univariate analysis on PFS of two groups

表5 影響PFS的Cox多因素回歸分析Tab. 5 Prognostic factor for PFS analyzed by Cox multivariate regression model

5 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要與依維莫司相關(guān)，表現(xiàn)為口腔炎(11例)、間質(zhì)性肺炎(6例)、皮疹(3例)、腹瀉(1例)、轉(zhuǎn)氨酶升高(3例)和周圍組織水腫(1例)等，以1 ～ 2級不良反應(yīng)為主，無患者因藥物不良反應(yīng)死亡。

討 論

臨床前研究顯示，mTOR抑制劑的典型代表依維莫司聯(lián)合來曲唑能夠克服ER陽性乳腺癌細(xì)胞內(nèi)分泌治療耐藥[13-14]。在臨床研究方面，關(guān)于依維莫司聯(lián)合他莫昔芬、依西美坦及氟維司群等內(nèi)分泌藥物的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究充分體現(xiàn)了依維莫司在HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中的治療價值[15]。TAMRAD[12]Ⅱ期臨床研究顯示，對于AI治療失敗的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，他莫昔芬聯(lián)合依維莫司組較單藥他莫昔芬組的CBR更高(61% vs 42%，P=0.045)，中位疾病進(jìn)展時間更長(8.6個月 vs 4.5個月，P=0.002)。著名的Ⅲ期前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究(BOLERO-2)證實了對于HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，在非甾體AI治療失敗后給予甾體類AI依西美坦聯(lián)合依維莫司可產(chǎn)生顯著臨床獲益-與依西美坦聯(lián)合安慰劑組相比，依西美坦聯(lián)合依維莫司組PFS獲得顯著延長(中央評估聯(lián)合組與單藥組中位PFS分別為11個月和4.1個月，P＜0.001)，不良反應(yīng)主要與依維莫司相關(guān)，表現(xiàn)為口腔炎、皮疹、乏力及間質(zhì)性肺炎等[16]。然而，另一項命名為的多中心、Ⅲ期隨機對照臨床研究(HORIZON)在聯(lián)合mTOR抑制劑后并未顯示出PFS的延長。該試驗共入組1 112例HR陽性晚期乳腺癌患者，隨機分為替西羅莫司聯(lián)合來曲唑和安慰劑聯(lián)合來曲唑組，兩組中位PFS分別為8.9個月和9.0個月(HR=0.90；P=0.25；95% CI：0.76 ～ 1.07)[17]。為什么這兩項同樣是mTOR抑制劑聯(lián)合AI的大型Ⅲ期臨床研究產(chǎn)生了不一致的結(jié)果呢？專家認(rèn)為，其中一個關(guān)鍵點可能是HORIZON臨床研究入組的大多數(shù)患者既往未行AI治療；而在BOLERO-2臨床研究中，有84%的患者既往內(nèi)分泌治療有效，在治療一段時間后出現(xiàn)疾病進(jìn)展(即表現(xiàn)為內(nèi)分泌治療的繼發(fā)耐藥)，由此推斷，AI聯(lián)合mTOR抑制劑的療效可能受到既往內(nèi)分泌治療療效的影響，即既往對內(nèi)分泌治療敏感的患者也許更能從mTOR抑制劑的聯(lián)合治療中獲益。一項Ⅱ期臨床研究顯示，AI治療失敗的絕經(jīng)后HR陽性、Her-2陰性晚期乳腺癌患者給予依維莫司聯(lián)合氟維司群治療，其中位疾病進(jìn)展時間可達(dá)7.4個月[18]。由此可見，對于HR陽性晚期乳腺癌患者，可給予依維莫司聯(lián)合他莫昔芬、依西美坦和氟維司群等內(nèi)分泌藥物治療。

本試驗大多數(shù)為多線解救治療失敗后，且腫瘤負(fù)荷較大，有多個部位的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，中位解救治療線數(shù)分別為6線和5線，中位解救內(nèi)分泌治療線數(shù)分別為3線和2線，中位轉(zhuǎn)移部位數(shù)分別為3個和4個。兩組患者中位PFS分別為4個月和2個月(P=0.001)、CBR分別為22.9%和8.3%(P=0.049)。由于本組患者治療線數(shù)偏晚，PFS、CBR較文獻(xiàn)報告差。對兩組患者PFS進(jìn)行亞組分析可知，在年齡≥50歲、ER、PR陽性、Her-2陰性、分別存在內(nèi)臟、骨、腦等部位轉(zhuǎn)移、總治療線數(shù)≤5線、AI治療失敗以及既往對內(nèi)分泌治療敏感亞組中，聯(lián)合治療的臨床獲益更為顯著。此外，對兩組患者進(jìn)行Cox單因素和多因素回歸分析顯示，既往內(nèi)分泌治療是否敏感是影響兩組PFS的獨立相關(guān)因素，該結(jié)果能夠從某種程度上證實BOLERO-2和HORIZON臨床研究結(jié)果不一致的關(guān)鍵是入組患者既往是否對內(nèi)分泌治療敏感。而在我們的臨床實踐中，對于既往內(nèi)分泌治療敏感的患者應(yīng)考慮給予依維莫司聯(lián)合另一種機制的內(nèi)分泌藥物治療，且將治療線數(shù)提前到至少5線以內(nèi)。不良反應(yīng)主要與依維莫司相關(guān)，表現(xiàn)為口腔炎、間質(zhì)性肺炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉及外周水腫等，大多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ級改變，經(jīng)積極對癥處理后癥狀可緩解。

綜上所述，HR陽性晚期乳腺癌患者多線解救治療失敗后，在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用mTOR抑制劑依維莫司療效確切，可延緩內(nèi)分泌耐藥導(dǎo)致的疾病進(jìn)展；尤其是既往對內(nèi)分泌治療敏感的患者更能從聯(lián)合治療中獲益。

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Efficacy analysis of everolimus combined endocrine therapy in treatment of heavily pretreated patients with HR positive advanced breast cancer

GUO Yunfei, BIAN Li, WANG Tao, ZHANG Shaohua, SONG Jinjie, DU Ge, SONG Santai, JIANG Zefei
Department of Breast Cancer, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Science, Beijing 100071, China

JIANG Zefei. Email: jiangzf@hotmail.com

ObjectiveTo compare the efficacy and influence factors between everolimus in combination with endocrine therapy and endocrine therapy alone in HR positive advanced breast cancer patients after multi-line treatments.MethodsNinety-six heavily pretreated patients with HR positive advanced breast cancer admitted to Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Science from August 2010 to November 2013 were enrolled in this study. Patients were divided into two groups: one treated with everolimus combined with endocrine therapy (n=48), the other with endocrine therapy alone (n=48). The efficacy and adverse events of two regimes were compared and investigated and the influence factors were analyzed.ResultsBaseline disease characteristics of patients in two groups were well balanced. Clinical benefit rate (CBR) in everolimus plus endocrine therapy and endocrine therapy alone were 22.9% and 8.3% (P=0.049). Median progression free survival (PFS) were 4.0 months (95% CI: 2.9-5.1) and 2.0 months (95% CI: 1.8-2.2) in the two groups respectively, which was of statistically significant difference (P=0.001). The subgroup analysis showed that in patients≥50 years old, ER positive, PR positive, Her-2 negative, visceral metastasis, bone metastasis, soft tissue metastasis, brain metastasis, recurrence or progression after treated less than 5 regimes, or previously sensitive to endocrine therapy, PFS of everolimus plus endocrine therapy was longer than that of endocrine therapy alone. Both the Cox single factor and multivariate regression analysis showed that previous sensitivity to endocrine therapy was an independent correlative factor to PFS. The major toxicities related to everolimus included 1-2 grade stomatitis, interstitial pneumonia and so on.ConclusionCombination of everolimus and endocrine therapy is effective in patients with HR positive advanced breast cancer after multi-line treatment, and it also can prolong the progression caused by endocrine resistance.

hormone receptor positive; advanced breast cancer; everolimus; endocrine therapy

R 737.9

A

2095-5227(2015)06-0545-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.006

時間：2015-03-24 10:22

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150324.1022.004.html

2015-01-04

郭蕓菲，女，碩士，醫(yī)師。研究方向：乳腺癌治療。

Email: 18201006775@163.com

江澤飛，男，博士，主任醫(yī)師，主任，博士生導(dǎo)師。

Email: jiangzf@hotmail.com