Semaphorin家族及其受體對腫瘤血管生成影響的研究進展

魯艷杰，張淑玲，許 倩，耿志軍，李玉紅，趙向陽承德醫學院，河北承德 067000；承德縣醫院，河北承德 06700；解放軍總醫院第一附屬醫院，北京 0008；解放軍第66醫院，河北承德 067000

Semaphorin家族及其受體對腫瘤血管生成影響的研究進展

魯艷杰1，張淑玲2，許 倩1，耿志軍3，李玉紅1，趙向陽4
1承德醫學院，河北承德 067000；2承德縣醫院，河北承德 067400；3解放軍總醫院第一附屬醫院，北京 100048；4解放軍第266醫院，河北承德 067000

信號素(Semaphorin)家族在神經系統的軸突導向中發揮重要作用。近年大量研究表明，這類分子不僅影響神經元的排斥和吸引，而且可以調節細胞的增殖、黏附和遷移，更重要的是發現其對腫瘤的生長、遷移、免疫反應、血管生成起重要調節作用。腫瘤的新生血管對腫瘤發生、發展及預后起著決定性作用。目前抗血管治療已成為腫瘤治療的一種新方法。充分了解腫瘤血管生成的調節機制是腫瘤抗血管治療的基礎和臨床依據。本文就Semaphorin家族及其受體神經叢素(plexin)和神經激肽(neuropilin)對腫瘤血管生成的調節機制研究進展進行綜述。

信號素；神經叢素；神經激肽；腫瘤；血管生成

信號素(Semaphorin，Sema)家族是一類軸突導向因子，其通過調節神經元的增殖、分化、遷移、極性、軸突剪修、突觸形成、樹突棘密度、成熟等多種過程影響神經系統發育。最早在果蠅體內發現Sema可影響感知覺生長錐的介導，并在神經元和肌細胞中高表達[1]。隨后發現在人的神經回路中，Sema也是一個最大的調節神經元相互排斥作用的家族[2]。之后又發現其對中樞神經系統細胞之間的相互吸引也發揮重要作用[3]。在復雜的生物學環境中，Sema作為排斥和吸引分子，具有雙向介導軸突導向的作用。近些年也發現Sema對心臟血管形成[4-5]、骨骼內穩定[6]、免疫反應[7]等也具有調節作用。血管系統與神經系統在解剖結構上有相似之處：1)神經血管總是伴行生長；2)都形成復雜而又精密的分支網絡結構；3)動脈-靜脈運輸氧分和排出CO2等廢物的模式與神經傳入-傳出系統傳遞神經信號相對應；4)血管和神經都由兩種細胞組成：內皮細胞/周皮細胞、神經元/膠質細胞[8]。由此推測血管生成與神經系統的發生存在著相似的分子調控機制。研究也證實，Sema家族通過其受體影響內皮細胞增殖、凋亡和細胞基質黏附等調節腫瘤血管生長[8]。本文主要就Sema家族及其受體神經叢素(Plexins)和神經激肽(neuropilins，NPs)對腫瘤血管生成作用的研究進展進行綜述。

1 Sema家族及其受體的結構和配體受體間的相互連接

1.1 Sema家族成員及其結構特征 Sema家族有30多個成員[9]，根據種屬發生及其結構特征被分為8類：Sema1A、Sema1B和Sema2A構成的第1 ～ 2家族，主要存在于無脊椎動物中[10]；第3 ～ 7家族存在于脊椎動物中(除Sema5C)，其中包括Sema3A ～ G、Sema4A ～ G、Sema5A ～ B、Sema6A ～D和Sema7A；第8家族和Sema5C主要是由病毒基因編碼。Sema家族每個成員的N端都有由高度保守的500個氨基酸序列構成“Sema”結構域，該結構由7個β螺旋折疊形成。PSI(plexins，semaphorins and integrins)區緊密連接Sema區，兩者形成特異的結構是Sema家族的重要功能區。Sema家族的不同亞型由以下蛋白進一步區分，包括免疫球蛋白樣結構域(Ig)、血小板凝血酶敏感蛋白重復區(thrombospondin)、基本的C末端區域和糖基磷脂酰肌醇(glycosyphospatidylinositol，GPI)錨點。Sema1和Sema4 ～ 6家族是跨模型蛋白，Sema2、Sema3和Sema5家族為分泌型蛋白，Sema7族是通過GPI錨定在胞膜上的蛋白。

1.2 Sema家族受體成員及其結構特征 Plexins和NPs作為Sema家族的主要受體發揮作用。Plexins受體分為4個亞型：PlexinA(1 ～ 4)，PlexinB(1 ～ 3)，PlexinC1和PlexinD1。Plexins是一類結構與配體相似的跨膜蛋白，包含膜外的“Sema”結構域、重復的PSI區、3個IPT區(Plexins和轉錄因子共同作用的免疫球蛋白樣折疊區)和細胞質內的GTP酶結合位點、兩個與GAP相似的氨基酸結構、相對特殊的PlexinB受體含有1個PDZ區域的C端結合位點[11-12]。Sema家族另一個重要受體NPs由NP1和NP2組成，兩者是具有相似結構域的膜糖蛋白且在腫瘤中常表達異常[13]。值得關注的是NPs也是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族的受體[12]。Sema家族及其受體Plexins和NPs的結構和配體受體間的相互連接示意圖見圖1。

2 腫瘤血管生成在腫瘤進展中的作用

圖 1 Sema家族及其受體Plexins和NPs的結構和配體受體間的相互連接示意圖Fig. 1 Structure and connection of Sema ligands with their main receptors Plexines and NPs

圖 2 血管生成在腫瘤細胞增殖和轉移過程中的作用示意圖Fig. 2 Impact of angiogenesis on tumor cells proliferation and metastasis

腫瘤的發生主要與原癌基因激活和抑癌基因失活有關，并受多種遺傳和環境因素影響。近年來提出的腫瘤干性樣細胞被認為是腫瘤的“始發”細胞，指具有不斷自我更新、多項分化潛能的細胞群。上皮間質轉化與腫瘤的侵襲和轉移密切相關，使腫瘤進一步惡化。獲得間質表型的腫瘤細胞可以突破周圍血管基底膜進入循環系統。原發腫瘤本身具有誘導新生血管的能力，腫瘤中的血管一方面為腫瘤細胞生長提供營養物質和氧氣，另一方面對腫瘤細胞侵入血管發生血道轉移提供條件。以前被廣泛認可的是腫瘤細胞突破基底膜進入血管和淋巴管進行轉移，然而最近研究表明，淋巴轉移是代表死亡盡頭的一個信號而不是一個腫瘤細胞的運輸通道[14]。事實上，腫瘤蔓延到解剖結構的遠處轉移器官，幾乎全部是通過血道轉移實現的[15-16]。因此，腫瘤微環境中的血管生成對腫瘤的發生發展起到更加至關重要的作用。腫瘤血管生成在腫瘤細胞增殖和轉移過程中的作用示意圖見圖2。

3 Sema家族對腫瘤血管生成的作用

血管生成是指從原始脈管系統中形成新的微小血管，其參與多種重要生理和病理過程，如創傷修復、心肌梗死后、子宮內膜周期性變化和糖尿病視網膜病變等。如上文所述，尤其在實體腫瘤中血管生成中發揮重要作用，而Sema家族對腫瘤血管生成的調節作用總結如下。

3.1 Sema家族及其受體促腫瘤血管生成作用 Sema3家族：在腫瘤血管生成中，內皮細胞產生自分泌的Sema3蛋白質可以刺激整合素生成。整合素作為VEGF的受體，是介導內皮細胞生存、黏附和遷移的重要因素[17-18]，并與心血管疾病發展和腫瘤血管生成關系密切[19]。Sema3C可刺激胃癌血管生成并增強體外內皮細胞的黏附性[20]，其促進腫瘤進展的機制是激活整合素蛋白磷酸化和VEGF120的分泌，該功能類似于VEGF-A[20]。

不同于Sema3家族其他成員需要NP1和(或)NP2作為共同受體，Sema3E可以直接結合PlexinD1[21]。Sema3E/ PlexinD1信號主要存在于腫瘤的新生血管位點。Sema3E/ PlexinD1啟動R-Ras失活和ADP-核糖激化因子6(Arf6)的激活，分別影響整合素的活化狀態和細胞內物質運輸，進而發揮促進血管生長的作用[22]。然而越來越多的數據表明，Sema3E和PlexinD1可能獨立發揮作用。如Sema3E基因敲除小鼠可正常生存且沒有發現任何異常，但PlexinD1基因缺失的幼狗由于嚴重的心血管缺陷在生后24 h內就變得全身青紫而死[21]。由此可見，在復雜的Sema家族對脈管系統作用中，PlexinD1是內皮細胞調節的關鍵信號通路。此外還有數據顯示，PlexinD1促進血管尖端內皮細胞的生長并形成“新生芽”[23]，這可能與血管的生長方向密切相關。

Sema4家族：Sema4D在多種人類的腫瘤高度表達，如乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤及頭頸癌[24-25]，其通過受體PlexinB1 ～ 2在腫瘤細胞介導的血管生成中發揮作用[25]。腫瘤細胞和成纖維細胞等浸潤細胞可產生血管生成因子，其分泌物激活的巨噬細胞能影響各個階段的血管生成，尤其在腫瘤生長的初期會出現大量引起腫瘤血管生成的巨噬細胞。在頭頸部鱗狀細胞癌中，腫瘤微環境的巨噬細胞產生的Sema4D可促進腫瘤血管生成。另外，Ⅰ型膜金屬基質蛋白酶(MT1-MMP)可激活Sema4D，其激活和釋放誘導體內腫瘤血管生成。另外，還發現Sema4D能夠誘導內皮細胞遷移和促進腎小管上皮細胞增殖[26]。 Sema4D誘導內皮細胞遷移的機制是激活磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)-Akt通路，在此過程中，其受體PlexinB1招募一個多聚體信號復合體，其中包括丙酮酸激酶(PYK)2、Src、PI3K和Akt[27]。Sema4D促進腫瘤血管生成功能與VEGF相似，是繼VEGF后針對促腫瘤血管生長因子治療的又一個重要靶點，目前已在一些腫瘤中得以應用。然而，抑制VEGF和Sema4D的實驗受腫瘤的血管和瘤體大小限制，抗VEGF藥物可以阻斷血管的周皮細胞生長而Sema4D/ PlexinB1卻不能[28]。因此，根據不同腫瘤血管生成的病理類型中周皮細胞和內皮細胞的情況，有針對地單獨使用或者聯合Sema4D和抗VEGF藥物可能是抗腫瘤血管治療的一個新策略。

PlexinB1在內皮細胞中高度表達[29-30]，這點與其在體內是Sema4D一個高親和力受體相符。然而，研究表明PlexinB1和Sema4D在組織中的分布有互補性，PlexinB1主要分布在沒有Sema4D表達的組織中，其可能與Sema4D獨立發揮作用[31]。研究也證實，PlexinB1在Sema4D介導的腫瘤血管生成中起到充分不必要的作用[32]。因此，猜測低親和力受體PlexinB2很可能參與Sema4D對腫瘤血管生成的調節作用[31]。目前有研究指出，在斑馬魚成血管細胞中PlexinB2確實高表達，并在內皮細胞中獨立發揮作用[33]，而其在人類腫瘤血管發生和發展中的作用尚不清楚。

3.2 Sema家族及其受體抗腫瘤血管生成作用 Sema3家族：Sema3A作為一個抗血管生成因子[17]，是第一個被發現可以抑制內皮細胞生長的Sema家族成員。一方面，Sema3A可增加血管通透性，這一點完全不同于大多數抗血管生成的蛋白[34]；另一方面，Sema3A可抑制整合素激活，在某種程度上阻斷整合素介導的內皮細胞黏附和遷移。此外，Sema3A的共受體NP1可結合VEGF調節血管生成。不過，后又證實Sema3A和VEGF在NP1上的結合位點在很大程度上是獨立的[35]。除NP1外，Sema3A受體還有PlexinA1 ～ 4，PlexinA1和PlexinA4在調節內皮細胞和腫瘤細胞中發揮作用[36]。在最近的老鼠動物實驗中，Sema3A單獨應用或者與不同的抗血管生成藥物協同用于抗新生血管治療，以克服腫瘤的擴散和轉移[37]。PlexinA4與VEGFR2、纖維母細胞生長因子受體2緊密相關，這些信號通路可增加內皮細胞和腫瘤細胞的增殖能力[36]。由此可見，PlexinA4的配體Sema3A不僅直接抑制腫瘤細胞遷移和血管生成，而且可以阻斷下游PlexinA4受體對腫瘤的促進作用。因此，Sema3A很可能成為腫瘤治療的一個新靶點。

有研究指出，Sema3B通過抑制腫瘤細胞生長和血管生成發揮抑癌作用[38]。Sema3F是最早發現在小鼠腫瘤模型中發揮抗血管生成作用的Sema成員[39]，其可以減少多種腫瘤模型血管化[40]。其作用機制是抑制VEGF和FGF介導的ERK1/2的激活和下調NP2水平以抑制體外內皮細胞的增殖[41]。腫瘤細胞本身可分泌部分Sema3F抵制內皮細胞生長，在小鼠黑素移植瘤中，過表達Sema3F可阻斷腫瘤血管生成、腫瘤生長和轉移[42]。Sema6家族：Sema6A作為血管化的抑制劑[43]，可以抑制移植瘤細胞外域VEGF165介導的血管生成[44]。

3.3 Sema家族對腫瘤血管生成的雙向調節作用 Sema4A/ PlexinD1對腫瘤血管生成起雙向調節作用，一方面Sema4A/ PlexinD1激活巨噬細胞浸潤的血管生成過程，另一方面介導VEGF-A的表達，進而激活磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)/Akt信號通路和依賴整合素的血管內皮細胞黏附[45]。究竟是Sema4A通過招募VEGF-A產生的巨噬細胞還是巨噬細胞激活Sema4A/PlexinD1信號通路促進新血管形成，尚不清楚。與此相反，有研究指出Sema4A可以通過Plexin-D1信號通路抑制內皮細胞生長，發揮抑制腫瘤血管生成的作用[46]。

4 結語

近些年發現Sema蛋白在多種腫瘤中異常表達且對腫瘤的發生和發展有一定的調節作用。腫瘤細胞本身和腫瘤微環境中的基質細胞都可以分泌Sema蛋白[23]，它們作為腫瘤的一個新興調節器可能成為腫瘤治療的一個潛在靶點。血管生成誘導劑和拮抗劑可以通過調節內皮細胞分裂、游走和增殖等影響腫瘤的血管生成。Sema家族及其受體在腫瘤血管生成中發揮的重要作用，部分Sema家族成員發揮促進血管生長作用，靶向阻斷這些蛋白表達可以為腫瘤治療提供一個新思路。另外，一些成員也有明確的抗血管生成作用，利用其模擬藥物有望成為與抗血管生成劑聯合應用的一類蛋白分子。同時其下游作用受體NPs由于與VEGF緊密結合，也不失為腫瘤治療的一個新方向。

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Advances in effect of Semaphorin family and their receptors on tumor angiogenesis

LU Yanjie1, ZHANG Shuling2, XU Qian1, GENG Zhijun3, LI Yuhong1, ZHAO Xiangyang4
1Chengde Medical College, Chengde 067000, Hebei Province, China;2Chengde Country Hospital, Chengde 067400, Hebei Province, China;3First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China;4Chinese PLA 266th Hospital, Chengde 067000, Hebei Province, China

LI Yuhong. Email: youngcheer2003@yahoo.com.cn; ZHAO Xiangyang. Email: 949673924@qq.com

Semaphorin family plays an important role in the development of nervous system axonal guidance. Recently, many reports have shown that these molecules not only affect the rejection and attraction of neurons, but also regulate cell proliferation, adhesion and migration. More importantly, they also play an important role in tumor growth, migration, immune response and tumor angiogenesis which is of great importance in tumor occurrence, development and prognosis. Now, antiangiogenic therapy has become a new method for tumor treatment. However, it still has some limitations and shortcomings. Therefore, it is necessary to fully understand the regulation mechanism of tumor angiogenesis, thus we can provide theoretical basis and clinical evidence for antiangiogenic therapy. Following is a review of Semaphorin and their receptors acting as regulators in tumor angiogenesis.

Semaphorin; plexin; neuropilin; neoplasms; angiogenesis

R 730.2

A

2095-5227(2015)10-1056-05 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.025

時間：2015-06-12 10:07

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150612.1007.003.html

2015-04-14

河北省科技計劃項目(13277779D)

Supported by the Science and Technology Program of Hebei Province(132 77779D)

魯艷杰，女，在讀碩士。研究方向：腫瘤。Email: luya njiehappy@163.com

李玉紅，女，教授，碩士生導師。Email: youngcheer2003 @yahoo.com.cn；趙向陽，男，教授。Email: 949673924@qq.com