復合乳酸菌治療非酒精性脂肪性肝病的效果分析

賀 星，王曉輝，閆志輝，李 超，弓三東，崔立紅

海軍總醫院 消化內科，北京 100048

復合乳酸菌治療非酒精性脂肪性肝病的效果分析

賀 星，王曉輝，閆志輝，李 超，弓三東，崔立紅

海軍總醫院 消化內科，北京 100048

目的探討復合乳酸菌在治療非酒精性脂肪性肝病中的效果。方法選擇2011年6月- 2014年6月于我院就診的114例非酒精性脂肪性肝病患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組各57例。觀察組接受復合乳酸菌(0.66 g，3/d，16 weeks)聯合生活方式干預治療，對照組僅接受生活方式干預治療。16周后，比較兩組治療前后肝功能、血脂水平、炎性細胞因子、體質量指數(body mass index，BMI)、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)指數及治療效果的差異。結果兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)(U/L)(對照組86.65±28.34 vs 76.19±23.32；觀察組85.41±27.59 vs 66.81±26.76)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)(U/L)(對照組69.73±24.74 vs 60.49±18.15；觀察組68.35±26.62 vs 53.12±19.59)、三酰甘油(triglycerides，TG)(mmol/L)(對照組3.59±0.48 vs 3.35±0.43；觀察組3.75±0.46 vs 2.83±0.37)、總膽固醇(total cholesterol，TC)(mmol/L)(對照組6.17±0.76 vs 5.83±0.72；觀察組6.15±0.81 vs 5.54±0.69)、白細胞介素-6(interleukins-6，IL-6)(pg/ml)(對照組135.64±12.14 vs 129.94±11.36；觀察組133.67±13.25 vs 97.86±11.82)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)(pg/ml)(對照組10.69±3.23 vs 8.84±3.17；觀察組10.68±3.43 vs 7.29±1.75)、體質量指數(kg/m2)(對照組31.34±2.35 vs 30.02±2.31；觀察組31.58±2.36 vs 28.12±2.23)、胰島素抵抗指數(對照組2.77±0.38 vs 2.62±0.34；觀察組2.79±0.39 vs 2.46±0.33)均明顯降低(P＜0.05)，但觀察組(ALT：66.81±26.76；AST：53.12±19.59；TG：2.83±0.37；TC：5.54±0.69；IL-6：97.86±11.82；TNF-α：7.29±1.75；BMI：28.12±2.23；IR：2.46±0.33)較對照組(ALT：76.19±23.32；AST：60.49±18.15；TG：3.35±0.43；TC：5.83±0.72；IL-6：129.94±11.36；TNF-α：8.84±3.17；BMI：30.02±2.31；IR：2.62±0.34)下降更為明顯(P＜0.05)，觀察組治療效果(73.68% vs 36.84%)明顯優于對照組(P＜0.05)。結論復合乳酸菌能夠改善非酒精性脂肪性肝病患者血脂水平、肝功能、BMI及胰島素抵抗指數，療效顯著。

非酒精性脂肪性肝病；復合乳酸菌；血脂異常；代謝疾病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種代謝紊亂性疾病，其包括了肝的一系列疾病進展狀態，從單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，進一步可發展為肝纖維化、肝硬化，甚至發展為肝細胞肝癌[1]。其發病率逐年升高，目前已經發展為西方國家最常見的慢性肝疾病[2]。隨著生活方式的西方化，我國該疾病的發病率也在不斷增長。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、遺傳、營養、免疫等多因素在發病中發揮作用[3]。NAFLD的治療缺乏有效手段[4]。近年來，隨著對腸道菌群研究的深入，腸道菌群與宿主代謝及NAFLD之間的關系越來越受到重視，相關研究也越來越多[5]。故本研究對復合乳酸菌膠囊治療NAFLD的效果進行觀察，旨在為NAFLD的治療尋找一種安全有效的方法。

對象和方法

1 研究對象 本院2011年6月- 2014年6月門診及住院的NAFLD患者114例。診斷標準參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制訂的《非酒精性脂肪肝診斷標準》[6]。隨機分為對照組和觀察組各57例。觀察組男31例，女26例，平均年齡(38.8±12.8)歲；對照組男29例，女28例，平均年齡(39.7±11.5)歲。兩組年齡、性別差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。本研究通過我院倫理委員審查，所有受試對象均自愿完成本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組年齡、性別比較Tab. 1 Comparison of age and sex between two groups (n=57)

2 排除標準 1)病毒、藥物、乙醇、自身免疫及遺傳因素或其他原因導致的慢性肝疾病；2)臨床或者生化學確診的系統性疾病；3)糖尿病、甲狀腺功能減退癥患者；4)心、腦、腎等重要臟器功能嚴重損害者；5)精神疾病無法配合實驗者；6)哺乳及妊娠期婦女；7)對復合乳酸菌膠囊藥過敏者；8)依從性差、不能配合檢查者。

3 治療方法 1)生活方式干預：治療前對所有患者普及NAFLD的一般知識，使患者了解健康的生活方式及飲食習慣在該病治療中的作用。主要從控制熱量攝入、糾正不良生活習慣、合理有氧運動等方面進行生活方式干預[7]，告知患者運動應循序漸進、持之以恒。并定期對患者的生活方式進行隨訪；2)藥物治療：對照組同時給予安慰劑治療；觀察組同時加用復合乳酸菌膠囊(江蘇美通制藥有限公司，0.33 g/粒)0.66 g，3/d。兩組療程均為16周。

4 觀察指標 分別在治療第0、16周時，測量患者身高、體質量，計算體質量指數(body mass index，BMI)，采集患者臨床癥狀及體征情況。

5 血清學檢測 所有受試者均在治療第0、16周時清晨空腹抽取靜脈血檢測(aminoleucine transferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)等指標。快速血糖采用全自動生化分析儀檢測；空腹胰島素水平采用電化學發光免疫分析儀檢測；血清白細胞介素-6(interleukins-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量采用ELISA法進行檢測。胰島素抵抗=[快速血糖(mg/ ml)×胰島素水平(mU/L)]/405[8]。

6 超聲檢查 在治療前和治療后16周對所有患者行肝超聲學檢查。采用雙盲法由同一高年資超聲檢查醫師使用同一儀器(賓得日立EUB6500，3.5 ～5.0 MHz探頭)的同一模式(成人腹部)檢查。

7 療效判定標準[9]顯效：癥狀、體征基本消失，肝功能及血脂各項指標均恢復正常，超聲學檢查無脂肪肝表現；有效：癥狀、體征改善明顯，肝功能及血脂各項指標下降幅度超過2/3，超聲顯示肝回聲、血管顯影較前有所改善；無效：癥狀、體征改善不明顯，肝功能及血脂各項指標下降幅度小于2/3，超聲學檢查無明顯變化。總有效率= (顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

8 統計學處理 采用SPSS19.0統計學軟件進行統計數據分析，計量資料采用表示，組間及治療前后均數比較采用t檢驗；計數資料采用例數和率(n，%)表示，組間及治療前后比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組療效比較 兩組治療后結果顯示，觀察組顯效22例，有效20例，無效15例，總有效率為73.68%；對照組顯效12例，有效9例，無效36例，總有效率為36.84%。兩組療效差異有統計學意義(χ2=15.647，P＜0.05)。

2 兩組血清指標、IR及BMI比較 治療后兩組血清學指標(ALT，AST，TG，TC，IL-6，TNF-α)均明顯下降(P＜0.05)，但觀察組較對照組下降更為明顯(P＜0.05)。兩組IR及BMI在治療后均明顯改善(P＜0.05)，觀察組改善情況明顯優于對照組(P＜0.05)。見表2。

討 論

目前對NAFLD治療主要采用生活方式干預及藥物治療兩種手段，但是除了生活方式干預的療效得到認可外[10]，包括降脂藥、抗氧化劑、胰島素增敏劑以及腎素-血管緊張素系統阻滯劑等藥物的臨床效果尚存在爭議[11-12]。盡管干預生活方式對NAFLD可以起到一定效果，但并不是所有患者均能按照指定的生活方式進行調整，且該干預方式起效相對較慢，因此仍需要有效藥物干預進行補充治療。近年來，腸道益生菌以其價格低、效果好及不良反應少的特點，逐漸應用于NAFLD的治療。本研究在此基礎上，使用復合乳酸菌膠囊治療NAFLD，結果顯示，患者血脂水平、肝功能、BMI及胰島素抵抗均得到改善，治療效果明顯。

NAFLD作為代謝綜合征的組成部分，與體質量指數及胰島素抵抗相關[13]。有報道，肥胖是NAFLD的危險因素，肥胖人群中NAFLD的發病率高達20% ～ 80%[14]。目前研究已經確認腸道菌群與肥胖之間存在密切聯系。動物實驗顯示，同樣的飲食條件下，普通大鼠的體質量要明顯高于無菌大鼠；對人體研究也發現，肥胖人群的腸道菌群與偏瘦者相比存在明顯差異。另外一些研究發現了與肥胖相關的腸道菌群改變，其中以雙歧桿菌減少及厚壁菌門細菌增加多見[15-16]。由此可見，腸道菌群與肥胖關系密切，其具體機制為一些腸道內的細菌可以通過增加食物中能量的吸收、改變腸道通透性及脂質在脂肪組織及肝的沉積導致肥胖。本研究采用的復合乳酸菌膠囊是一種復合益生菌，能夠通過制造腸道內局部缺氧環境，抑制厚壁菌門細菌，同時促進雙歧桿菌等厭氧菌的生長，恢復腸道正常菌群比例，減少肥胖的發生。本研究發現，復合乳酸菌在改善BMI方面效果明顯。

胰島素抵抗可以通過減少肌肉組織對糖的攝取、降低對肝內源性葡糖糖產物的抑制，同時增加脂肪組織的脂解效應、增加游離脂肪酸的釋放，導致肝細胞的脂肪變性[17]。因此，改善胰島素抵抗可以起到預防及治療NAFLD的作用。Malaguarnera等[18]報道給予24周雙歧桿菌治療后，胰島素抵抗得到改善，而Wong等[19]則在臨床試驗中發現，復合菌(含嗜乳酸桿菌、雙歧桿菌等)治療后血糖水平并未得到改善。本研究結果顯示，復合乳酸菌在改善胰島素抵抗水平方面存在一定作用。

由于解剖位置及功能的特殊性，肝可以通過“肝-腸軸”對腸道內的生理物質進行代謝加工，同時對病原物進行免疫防御。因此，腸道菌群是肝病理生理反應的核心部分[20]。當腸道菌群發生紊亂時，腸道內產生的乙醇、脂多糖可以誘發肝巨噬細胞分泌促炎因子IL-6、TNF-α，破壞肝細胞、影響肝功能、導致線粒體氧化應激、減弱肝對毒素的清除[18]。上述因素可以導致肝炎癥、纖維化甚至肝硬化。因此，維持腸道菌群的穩態十分重要。本研究結果顯示，觀察組治療后IL-6、TNF-α、AST、ALT明顯改善，提示腸道益生菌在減輕肝炎性反應方面效果顯著。

表2 兩組治療前后血清指標及BMI,IR比較Tab. 2 Comparison of serum index, BMI, IR between two groups before and after treatment ()

表2 兩組治療前后血清指標及BMI,IR比較Tab. 2 Comparison of serum index, BMI, IR between two groups before and after treatment ()

aP＜0. 05, vs control group after treatment

ItemObservation group (n=57)Control group (n=57) Before treatmentAfter treatmentPBefore treatmentAfter treatmentP TC (mmol/L)6.15±0.815.54±0.69a0.0006.17±0.765.83±0.720.020 TG (mmol/L)3.75±0.462.83±0.37a0.0003.59±0.483.35±0.430.006 ALT (U/L)85.41±27.5966.81±26.76a0.00186.65±28.3476.19±23.320.034 AST (U/L68.35±26.6253.12±19.59a0.00169.73±24.7460.49±18.150.025 IL-6 (pg/ml)133.67±13.2597.86±11.82a0.000135.64±12.14129.94±11.360.010 TNF-α (pg/ml)10.68±3.437.29±1.75a0.00010.69±3.238.84±3.170.003 IR2.79±0.392.46±0.33a0.0002.77±0.382.62±0.340.030 BMI (kg/m2)31.58±2.3628.12±2.23a0.00031.34±2.3530.02±2.310.003

NAFLD患者的臨床癥狀及體征并不明顯，或者僅表現為腹部脹滿、肝區疼痛、不適等，病程發展則可以出現肝功能及血脂等指標異常升高。血脂升高不僅作用于肝，對于心腦血管的影響更加嚴重，因此控制血脂水平是治療NAFLD的目標之一。同樣，腸道菌群與血脂水平之間也存在相互作用。高脂飲食可以改變腸道菌群的種類和數量[21]，同時腸道益生菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等可以通過影響膽汁酸代謝達到降低血清膽固醇作用。本研究聯合血脂水平、臨床癥狀改進及超聲學變化作為評價NAFLD療效的指標[22]，發現口服乳酸桿菌治療效果明顯高于對照組。

綜上，復合乳酸菌能夠改善NAFLD肝病患者血脂水平、肝功能、BMI及胰島素抵抗，治療NAFLD效果顯著。

1 Rozman D. From nonalcoholic Fatty liver disease to hepatocellular carcinoma： a systems understanding［J］. Dig Dis Sci， 2014， 59（2）：238-241.

2 Chalasani N， Younossi Z， Lavine JE， et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease： Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases， American College of Gastroenterology， and the American Gastroenterological Association［J］. Hepatology， 2012， 55（6）：2005-2023.

3 Tilg H， Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease： the multiple parallel hits hypothesis［J］. Hepatology，2010， 52（5）： 1836-1846.

4 Chao J， Huo TI， Cheng HY， et al. Gallic acid ameliorated impaired glucose and lipid homeostasis in high fat diet-induced NAFLD mice［J］. PLoS One， 2014， 9（2）： e96969.

5 Moschen AR， Kaser S， Tilg H. Non-alcoholic steatohepatitis： a microbiota-driven disease［J］. Trends Endocrinol Metab， 2013， 24（11）：537-545.

6 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南［J］. 中華肝臟病雜志， 2006， 14（3）：161-163.

7 王小紅．生活方式干預配合行為治療對非酒精性脂肪性肝病的預后觀察［J］.實用醫學雜志，2011，27（10）：1831-1833．

8 Eslamparast T， Poustchi H， Zamani F， et al. Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease： a randomized，double-blind， placebo-controlled pilot study［J］. Am J Clin Nutr，2014， 99（3）： 535-542.

9 向毅，羅文杰．探討二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病的療效［J］.當代醫學，2012，18（17）：18-19．

10 Promrat K， Kleiner DE， Niemeier HM， et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis［J］. Hepatology， 2010， 51（1）： 121-129.

11 Keating SE， Hackett DA， George J， et al. Exercise and non-alcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis［J］. J Hepatol， 2012， 57（1）： 157-166.

12 ］Gossard AA， Lindor KD. Current therapies for nonalcoholic fatty liver disease［J］. Drugs Today （Barc）， 2011， 47（12）： 915-922.

13 Kelishadi R， Farajian S， Mirlohi M. Probiotics as a novel treatment for non-alcoholic Fatty liver disease； a systematic review on the current evidences［J］. Hepat Mon， 2013， 13（4）： e7233.

14 Alisi A， Ceccarelli S， Panera N， et al. Causative role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis［J］. Front Cell Infect Microbiol， 2012， 2（132）： 132.

15 Ley RE. Obesity and the human microbiome［J］. Curr Opin Gastroenterol， 2010， 26（1）： 5-11.

16 Conterno L， Fava F， Viola R， et al. Obesity and the gut microbiota：does up-regulating colonic fermentation protect against obesity and metabolic disease?［J］. Genes Nutr， 2011， 6（3）： 241-260.

17 Ferolla SM， Armiliato GN， Couto CA， et al. Probiotics as a complementary therapeutic approach in nonalcoholic fatty liver disease［J］. World J Hepatol， 2015， 7（3）： 559-565.

18 Malaguarnera M， Vacante M， Antic T， et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis［J］. Dig Dis Sci， 2012， 57（2）： 545-553.

19 Wong VW， Won GL， Chim AM， et al. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study［J］. Ann Hepatol， 2013， 12（2）： 256-262.

20 Bieghs V， Trautwein C. Innate immune signaling and gut-liver interactions in non-alcoholic fatty liver disease［J］. Hepatobiliary Surg Nutr， 2014， 3（6）： 377-385.

21 Devkota S， Wang Y， Musch MW， et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/-mice［J］. Nature， 2012， 487（745）： 104-108.

22 曹榮，胡旭東，柏濤，等．熊去氧膽酸與牛磺熊去氧膽酸聯合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝的療效比較［J］.中國藥房，2013（4）：365-367．

Efficacy of composite lactobacillus in patients with non-alcoholicfatty liver disease

HE Xing, WANG Xiaohui, YAN Zhihui, LI Chao, GONG Sandong, CUI Lihong
Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing, 100048, China

CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of composite lactobacillus in patients with non-alcoholic fatty liver disease.MethodsFrom June 2011 to June 2014, 114 patients with non-alcoholic fatty liver disease in our hospital were chosen as research objects. All patients were randomly divided into observation group (n=57) and control group (n=57). Patients in observation group received composite lactobacillus (0.66 g, 3/d, 16 weeks) combined with life-style intervention, while patients in control group only received life-style intervention. After 16 weeks of treatment, the differences of liver function, serum lipid levels, inflammatory cytokines, body mass index, insulin resistance index and treatment effect before and after treatment in observation group and control group were compared.ResultsAfter treatment, the serum alanine aminotransferase (ALT, control group 86.65±28.34 vs 76.19±23.32; observation group 85.41±27.59 vs 66.81±26.76), aspartate aminotransferase (AST, control group 69.73±24.74 vs 60.49±18.15; observation group 68.35±26.62 vs 53.12±19.59), triglycerides (TG, control group 3.59±0.48 vs 3.35±0.43; observation group 3.75±0.46 vs 2.83±0.37), total cholesterol (TC, control group 6.17±0.76 vs 5.83±0.52; observation group 6.15±0.81 vs 5.54±0.69), interleukins-6 (IL-6, control group 135.64±12.14 vs 129.94±11.36; observation group 133.67±13.25 vs 97.86±11.82), tumor necrosis factor-α (TNF-α, control group 10.69±3.23 vs 8.84±3.17; observation group 10.68±3.43 vs 7.29±1.75), body mass index (BMI, control group 31.34±2.35 vs 30.02±2.31; observation group 31.58±2.36 vs 28.12±2.23), insulin resistance index (IR, control group 2.77±0.38 vs 2.62±0.34; observation group 2.79±0.39 vs 2.46±0.33) in both observation group and control group were lower than before treatment (P＜0.05), and the observation group (ALT: 66.81±26.76;AST: 53.12±19.59; TG: 2.83±0.37; TC: 5.54±0.69; IL-6: 97.86±11.82; TNF-α: 7.29±1.75; BMI: 28.12±2.23; IR: 2.46±0.33) decreased more significantly than control group (ALT: 76.19±23.32; AST: 60.49±18.15; TG: 3.35±0.43; TC: 5.83±0.72; IL-6: 129.94±11.36; TNF-α: 8.84±3.17; BMI: 30.02±2.31; IR: 2.62±0.34, P＜0.05). The curative effect in observation group were superior to control group (73.68% vs 36.84%), P＜0.05).ConclusionComposite lactobacillus can improve liver function, serum lipid levels, inflammatory cytokines, body mass index, insulin resistance index and its treatment effect is significant.

non-alcoholic fatty liver disease; composite lactobacillus; dyslipidemia; metabolic diseases

R 575

A

2095-5227(2015)10-0987-04 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.007

時間：2015-08-21 18:02

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150821.1802.008.html

2015-06-15

海軍后勤科研計劃課題(CHJ12J027)

Supported by the Foundation of Logistics of Chinese Navy(CHJ12J027)

賀星，男，碩士，主治醫師。研究方向：功能性胃腸病的基礎及臨床研究。Email: shiniao0906@sina.cn

崔立紅，女，博士，主任醫師，教授，主任，博士生導師。Email: luckycui861@sina.com