急性冠脈綜合征患者PCI術后抗栓治療的研究進展

孫丹 司春嬰 陳玉善 解金紅 柴爽爽 關懷敏

(1.河南中醫學院 河南 鄭州 450000;2.河南中醫學院第一附屬醫院 心臟中心 河南 鄭州 450000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病比較危重的一種類型，常需要緊急處理［1］。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療已成為救治ACS患者的重要手段，它可以及時開通罪犯血管，恢復心肌的供血供氧，顯著降低死亡率并改善預后。但是由于再內皮化延遲導致的術后支架內血栓形成(早期、晚期及極晚期)而引發的不良心血管事件(majoradverse cardiac events，MACE)發生率仍然較高［2］，嚴重制約了ACS患者的診療效果。因此，PCI術后的抗栓治療顯得尤為重要，現將PCI術后抗栓治療的研究進展做一綜述。

1 ACS分型及其PCI治療

ACS包括非ST段抬高型ACS(NST－ACS)和ST段抬高型ACS(ST－ACS)兩大類。前者又包括不穩定型心絞痛(UA)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。近年來有人建議將心臟性猝死也納入其中。目前，學者們已明確ACS的發病機制，不穩定斑塊是罪魁禍首，以往認為血管的狹窄程度是高危因素，現已經明確ACS患者的血管狹窄程度可以很輕，但斑塊負荷較重，在AS的基礎上不穩定斑塊的突然破裂，繼而血栓形成堵塞血管導致一組臨床急性綜合征［3］。隨著醫學技術的飛速發展，人們對于ACS的治療手段也在不斷向前發展，從最初的經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)，再到支架植入，技術越來越成熟，獲得的臨床效果越來越來明顯，目前單是支架植入已經發展到了三代藥物支架，可見介入治療的蓬勃發展勢頭，PCI現已經成為目前ACS患者首選的治療方案［4－5］。

2 ACS－PCI術后支架內血栓

PCI術后常見并發癥是支架內急性及亞急性血栓形成，據報道急診PCI術后血栓發生率達2.9%［6］。根據術后血栓形成的時間早晚分為:急性，亞急性、晚期和極晚期支架內血栓。急性支架內血栓形成是指在植入支架后24 h內發生血栓性病變;亞急性支架內血栓形成是指在植入支架后24 h～1個月內發生血栓性病變;晚期支架內血栓形成是指在植入支架1個月后發生血栓性病變;極晚期支架內血栓形成是指在植入支架1 a后發生血栓性病變。內皮細胞不僅有促凝止血作用，還有抗凝作用。內皮功能可看作動態平衡的穩態，而支架置入過程可使內膜損傷或者內膜剝脫，長期的支架涂層藥物釋放導致血管無法愈合，內皮的“愈合延遲”［7］是由于DES持續釋放藥物所致，這就導致了血管的內皮化不全。損傷的內皮細胞其抗凝促凝活性降低，對血小板的黏附作用增加，阻止血液循環中脂質成分被進入內膜下的屏障作用下降;同時也使內膜由原來的抗凝屬性轉化成促凝屬性;開始合成血管活性物質、細胞因子及生長因子等活性物質，使脂蛋白的滲透性增加或者黏附分子(ICAM、VCAM等)表達上調，現有研究表明支架內血栓形成與以下因素有關:①圍手術期抗血小板及抗凝治療充分與否［8］;②血栓形成高危因素控制情況:糖尿病、高脂血癥、高血壓、吸煙等高危因素的控制均影響PCI術后血栓形成;③冠心病類型:ACS患者體內粥樣斑塊不穩定，血小板處于高反應性，因此PCI術后血栓形成發生率高于穩定性心絞痛患者;④冠脈病變情況:病變部位、血管口徑等均與支架內急性及亞急性血栓形成有關，右冠狀動脈PCI術后血栓形成發生率比左冠狀動脈要低，血管管徑小于3 mm的血管發生PCI術后血栓的機會高;⑤支架因素:與支架材料、設計、表面涂層、長度、數目、類型等有關;⑥術后支架情況:術后支架貼壁不完全，長支架、多支架、支架內重疊等發生PCI術后血栓概率較高。

3 ACS－PCI抗栓治療

抗栓治療對ACS非常重要。抗栓治療分為抗血小板治療和抗凝治療。藥物作用的靶點均是體內凝血過程的某一位點。目前的ACS患者抗血小板藥物包括環氧合酶抑制劑、血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑和血小板糖蛋白受體拮抗劑(GPⅡb/Ⅲa);抗凝治療包括肝素、低分子肝素和直接凝血酶抑制劑等。

3.1 ACS的抗血小板治療 阿司匹林是PCI患者抗栓治療的基礎［9］。PCI患者停用阿司匹林是危險的，可增加裸支架植入術后血栓形成和新的冠脈事件發生風險［10］。2006年的CHARISMA研究結果再次告訴我們阿司匹林是冠心病治療的基礎［11］;心腦血管疾病的一級和二級預防均應該選用低劑量的阿司匹林長期應用;ADP受體拮抗劑類物開創了抗血小板治療的又一個新單元。氯吡格雷和噻氯匹啶類藥物作為抗血小板藥物，作用于冠心病的治療和預防，其機制通過抑制ADP誘導的血小板聚集和活化從而抗血小板聚集。由于和阿司匹林機制不同，因此聯合阿司匹林應用后可產生協同效應［12］。但由于骨髓抑制等嚴重并發癥的存在限制了噻氯匹啶的臨床使用［13－15］。而氯吡格雷以起效快(對于健康成年人2 h起效，50～100 mg氯吡格雷2 d內可達到30%血小板抑制率)、副作用小的獨特優勢而廣泛應用于臨床。且對于部分耐阿司匹林的患者，這類藥物不失是理想的替代藥物。指南推薦對于ACS患者，直接服用負荷劑量(300 mg)氯吡格雷，后改為常規劑量堅持服用。血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，目前可分為三類:單克隆抗體類，肽類，非肽類衍生物類，用于PCI患者的抗栓治療，對于行PCI的ACS患者，建議在PCI治療前和PCI治療后24 h內靜脈應用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑類藥物，起效快，維持作用時間長達12 h以上，但此治療方案只是對于行PCI手術的ACS患者使用，不作為長期治療用［16－17］。

指南建議PCI術后的患者，應盡早在應用阿司匹林的基礎上聯用氯吡格雷，對于置入裸支架，氯吡格雷75 mg/d，最低1個月，對于植入的雷帕霉素支架患者，同劑量3個月，紫杉醇支架同劑量6個月。對于既往有支架內血栓、雙聯抗血小板治療(DAPT)期間再發ACS及冠脈廣泛病變者，可考慮DAPT治療維持1 a以上，同時接受抗凝治療的患者可選擇裸支架以盡量縮短三聯治療時間，并嚴格控制國際標準化比值(INR)在2.0～2.5，以降低出血風險。

阿司匹林在PCI術后患者的獲益明確，但仍有15%患者出現再發缺血事件，包括急性及亞急性支架內血栓形成，再發心絞痛，猝死等。這種阿司匹林治療過程仍然不能使患者免于缺血性心血管事件，服用阿司匹林不能引起血小板功能的改變稱為“阿司匹林抵抗”［18－20］，其增加ACS患者血栓事件風險。而氯吡格雷抵抗，即對氯吡格雷無反應性，發生率為5%～44%。這些都稱之為抗血小板藥物抵抗，處理建議:①加大氯吡格雷負荷劑量(600 mg代替300 mg)及維持劑量(150 mg代替75 mg);②三聯抗血小板藥物治療方案;③停用其他拮抗類藥物如布洛芬、質子泵抑制劑等;④選用新型抗血小板藥物［21－25］。

3.2 ACS患者抗凝治療 低分子肝素本身不具有直接的活性，特異的結合抗凝血酶，使抗凝血酶的構型發生改變，暴露出活性中心，滅活血漿中的絲氨酸蛋白酶類凝血因子，同時抑制凝血酶的生成和活性。STEEPLE［26］試驗結果表明，依諾肝素在安全性和有效性方面優于普通肝素，依諾肝素能夠作為普通肝素的替代藥物應用于早期ACS患者的干預治療。凝血酶直接抑制劑(比伐盧定)可滅活游離及結合狀態凝血酶，廣泛抑制凝血酶的生物學作用，降低凝血瀑布反應的強度，同時抑制血小板的激活。ACUITY試驗結果顯示，單用比伐盧定與肝素聯合GPⅡb/Ⅲa拮抗劑或比伐盧定聯合GPⅡb/Ⅲa拮抗劑治療相比，在復合缺血死亡率和出血方面差異無統計學意義(P＞0.05)，顯示出比伐盧定的安全性及有效性［27］。磺達肝癸鈉是單一的戊糖成分，其與抗凝血酶結合，增強抗凝血酶抑制凝血因子Xa的活性，降低凝血酶的生成，從而發揮抗凝作用;而對凝血因子Ⅱa無抑制作用，不干擾外源性凝血途徑，減少了出血的發生;維生素K拮抗劑(華法林)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要維生素K的參與，因此華法林是維生素K拮抗劑，從而發揮抗凝作用。因其口服易吸收，僅在體內有抗凝作用，雖作用緩慢但持久而在臨床應用。目前華法林臨床適用于ACS合并心房顫動的患者。

4 展望

ACS患者隨支架植入后冠脈的開通，心肌血供的改善，挽救瀕死心肌，改善了患者預后。而ST等并發癥的出現又嚴重威脅著患者生命。合理抗栓治療，對ACS－PCI治療患者顯得非常重要。目前，隨著支架植入后抗栓治療經驗的不斷積累及冠脈介入技術的不斷發展，人們對PCI術后抗栓的認識會更加完善。筆者相信對PCI術后ST這一嚴重并發癥的防治會迎來一個新的拐點。

［1］中華醫學會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心血管病預防指南［J］.中華心血管病雜志，2011，39(1):3－21.

［2］Dangas G D，Caixeta A，Mehran R，et al.Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction［J］.Circulation，2011，123(16):1745－1756.

［3］陳偉偉，高潤，劉力生，等.中國心血管病報告2013概要［J］.中國循環雜志，2014，29(7):487－491.

［4］張偉偉.替羅非班在急診經皮冠狀動脈介入治療中的應用［J］.濱州醫學院學報，2011，34(3):230－232.

［5］周全，許春平，潘少勇，等.老年急性冠狀動脈綜合征患者臨床、PCI術特點及近期預后的性別對比［J］.中國老年學雜志，2013，33(18):4624－4625.

［6］Aronson D，Edelman E R.Revascularization for coronary artery disease in diabetes mellitus:angioplasty，stents and coronary artery bypass grafting［J］.Rev Endocr Metab Disord，2010，11(1):75－86.

［7］Spadaccio C，Patti G，De Marco F，et al.Usefulness of preprocedural levels of advanced glycation end products topredict restenosis in patients with controlled diabetes mellitus undergoing drug－eluting stent implantation for stable angina pectoris(from the Prospective ARMYDA－AGEs Study)［J］.Am JCardiol，2013，112(1):21－26.

［8］Banerjee S，Xu H，Fuh E，et al.Endothelial progenitor cell response to anti－proliferative drug exposure［J］.Atherosclerosis，2012，225(1):91－98.

［9］王振海.阿司匹林在心腦血管疾病中應用臨床研究［J］.當代醫學，2014，20(16):145.

［10］唐泉，韋金儒.藥物洗脫支架植入后規范抗血栓治療亞急性血栓形成1例［J］.中國血栓與止血學雜志，2008，14(6):286.

［11］Naming W，Mi yauchi K，Kasai T，et al.Impact of aspirin treatmenton long－term outcome(over 10 years)after percutaneous coronary intervention［J］.Int Heart J，2006，47(1):37.

［12］張立志.氯吡格雷聯合阿司匹林對急性腦梗死患者血漿溶血磷脂酸及酸性磷脂的影響［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(4):622－623.

［13］王少華.氯吡格雷與阿司匹林治療老年冠心病療效對比研究［J］.中外醫學研究，2012，10(18):7－8.

［14］杜杰堂.氯吡格雷與阿司匹林治療老年冠心病療效對比研究［J］.中國實用醫藥，2014，2(1):137.

［15］何文學.氯吡格雷與阿司匹林治療老年冠心病療效對比研究［J］.心血管病防治知識，2014，25(5):46－48.

［16］Berger P B，Janzen M C，Manoukian SV.CRT－33 peri－procedural CK－MB levels in percutaneous coronary intervention with high－dose bolus tirofiban vs.abciximab plus either unfractionated heparin or bivalirudin:an analysis from TENACITY［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6(2/S):S11.［17］Jia Z，Guo M，Zhang Y Q，et al.Short－term effect of upstream administration in comparison to deferred injection of tirofiban on patients with acute ST－segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.J Inter Cardiovasc，2013，26(4):332－339.

［18］Itoh Y.Antiplatelet and anticoagulation therapy in acute cerebral infarction［J］.Clin Neurol，2013，53(11):1172－1174.

［19］Kuliczkowski W，Witkowski A，Polonski L，et al.Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs:a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society，endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2009，30(4):426－435.

［20］Rocca B，Petrucci G.Variability in the responsiveness to low－dose aspirin:pharmacological and disease－related mechanisms［J］.Thrombosis，2012，212:376721.

［21］Liang Z Y，Han Y L，Zhang X L，et al.The impact of gene polymorphismand high on－treatment platelet reactivity on clinical follow－up:outcomes in patients with acute coronary syndrome after drug－elutingstent implantation［J］.EuroIntervention，2013，9(3):316－327.

［22］Roberts J D，Wells G A，Le May M R，et al.Point－of－care genetic testing for personalisation of antiplatelet treatment(RAPID GENE):aprospective，randomised，proof－of－concept trial［J］.Lancet，2012，379(9827):1705－1711.

［23］中華醫學會心血管病學分會.抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議［J］.中華心血管病雜志，2014，42(12):986－991.

［24］廣日潔云，譚潔，鄒建軍，等.氯吡格雷與質子泵抑制劑聯合應用治療冠心病安全性的系統評價［J］.中國循證醫學雜志，2011，11(3):283－291.

［25］李獻玉，郝少君.氯吡格雷藥物相互作用研究進展［J］.中國醫院藥學雜志，2011，31(13):1123－1127.

［26］盧偉.低分子肝素治療冠脈綜合癥的臨床分析［J］.中國衛生標準管理，2015，6(6):257.

［27］比伐盧定多中心臨床研究協作組.國產比伐盧定用于冠狀動脈介入治療術中抗凝的療效和安全性評價［J］.中國循環雜志，2011，26(5):331－332.