雙硫侖樣反應的研究進展

王 競，燕美琴，王麗敏

近20年來，隨著經濟的發展，中國酒產量大幅度增長，酒的消費量也不斷攀升［1］，由乙醇造成的各種危害以及乙醇依賴住院率也隨之增加［2］。美國國立乙醇濫用及乙醇中毒研究所（NIAA）調查資料顯示，美國國內大約有1 400萬酒依賴病人，即13個成人中就有1人為酒依賴［1］。雖然我國沒有西方國家嚴重，但是據估計，截止2005年我國酒依賴人口占15歲以上總人口的3%［2］，已成為我國最嚴重的社會問題之一。雙硫侖（isulfiram，antabuse）又稱戒酒硫，雙硫醒，化學名稱為二硫化四乙基秋蘭姆，是一種治療慢性乙醇中毒、乙醇中毒性精神病的藥物［3］。1948年，有學者發現，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯［4］。通常人們把在接觸雙硫侖后飲酒出現的癥狀稱為雙硫侖樣反應（disulfiram－like reaction）。臨床上應用一些藥物后即使少量飲酒也會出現與雙硫侖相似的反應即為雙硫侖樣反應，如部分抗生素。近年來，我國濫用抗生素的情況十分嚴重。據世界衛生組織資料顯示，我國抗生素使用率中，門診感冒病人75%，外科手術病人95%，住院病人80%，其中使用廣譜抗生素和聯合應用抗生素的病人占58%，遠高于國際上規定的抗生素使用率不超過30%的標準［5］。因此，雙硫侖樣反應的發生率也日漸增多。醫護人員應加強對雙硫侖樣反應的認識。

1 雙硫侖樣反應的發生機制及臨床表現

乙醇進入人體后，有90%以上在肝臟代謝，經乙醇脫氫酶的作用轉化為乙醛，乙醛在肝臟線粒體內經過乙醛脫氫酶的作用轉化為乙酸和乙酰輔酶A，乙酸進入枸櫞酸循環轉化為水和二氧化碳排出體外。雖然雙硫侖本身對機體并不產生作用，但是其結構中的N－甲基硫代四唑（MTT）可以抑制肝臟中乙醛脫氫酶的活性，導致乙醛的代謝受阻，使血液中的乙醛濃度升高約10倍［6］，進而造成體內的乙醛蓄積而產生一系列的反應［7］。有報道顯示，若血清中乙醛的濃度超過35 mg／L，即有可能引起猝死［8］。雙硫侖的另一作用是通過其代謝產物二乙二硫氨基甲酸酯抑制多巴胺β－羥化酶的產生，使體內的多巴胺代謝受阻，腦內多巴胺濃度升高。這兩種作用最終致使小動脈、小靜脈、毛細血管擴張，血管通透性增強，血漿外滲，反射性地引起交感神經興奮，促使神經末梢釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、5－羥色胺等單胺類神經遞質，從而產生一系列特征性的雙硫侖樣反應［9］。

通常病人的臨床表現為顏面潮紅、眼結膜充血、視物模糊、煩躁不安、胸悶、心悸、氣促、乏力、多汗、惡心、嘔吐、腹痛，嚴重時可出現血壓下降甚至休克，短時間內有可能出現死亡。除此之外，由于乙醛在體內蓄積，而乙醛具有心肌毒性和致心律失常的作用，造成心率加快，心肌耗氧量增加，使心肌舒張期縮短，冠狀動脈血流量減少，可引起心電圖ST段下降、T波倒置及心律失常的發生及心肌酶的變化［10］。

2 引起雙硫侖樣反應的藥物

2.1 頭孢菌素類藥物 頭孢菌素類抗生素是引起雙硫侖樣反應的主要藥物，約占所有能夠引起雙硫侖樣反應藥物的89.55%，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應最多、最敏感，約占所有頭孢菌素類藥物的51.54%［11］。有病人在使用頭孢菌素藥物后吃酒心巧克力，甚至僅用乙醇處理皮膚也會發生雙硫侖樣反應。吳纓等［12］報道一名5個月大的患兒在靜脈注射頭孢哌酮后，使用“白酒”為患兒擦身降溫，導致其出現了面紅、呼吸困難等雙硫侖樣反應。發生機制與在其母核7－氨基頭烷酸（7－ACA）環的第3位上有N－甲基硫代四唑（MTT）（頭孢曲松除外）有關［13］。頭孢曲松分子中并沒有MTT典型結構，但也可導致這一反應，其機制尚不清楚，但也有文獻報道可能與該藥分子結構中的甲硫三嗪側鏈有關，因為其在中性溶液中水解及分子重排形成 MTT［14］。

2.2 硝基咪唑類抗生素 這類抗生素廣泛用于抗厭氧菌感染，也有強大的殺滅滴蟲和阿米巴原蟲的作用。鄭雪冰等［15，16］報道，該類抗生素如甲硝唑、奧硝唑等可抑制乙醛脫氫酶，干擾乙醛在體內氧化，因而可加強乙醛的作用，使血中乙醛蓄積而產生雙硫侖樣反應。

2.3 其他抗菌藥物 呋喃唑酮（痢特靈）、酮康唑、利巴韋林、諾氟沙星、氯霉素、灰黃霉素［17］等。呋喃唑酮其代謝產物還可抑制單胺氧化酶，使酒類中的酪胺成分在體內代謝減少加重雙硫侖樣反應。

2.4 以乙醇為溶媒的藥物制劑 主要有氫化可的松注射液、痰熱清注射液［18］、藿香正氣水、細辛腦粉針劑［19］、以腰痛寧［20］為代表的一系列中藥制劑等。上述藥物均屬乙醇制劑，可以與抗菌藥物發生雙硫侖樣反應。

2.5 降血糖藥物與其他藥物 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、苯乙雙胍、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、醋酸己脲、胰島素、華法林、三氟拉嗪、妥拉蘇林、水合氯醛等［21］。發生機制尚不清楚。

3 雙硫侖樣反應與其他疾病的鑒別

在發生雙硫侖樣反應時，醫護人員應當沉著、冷靜，認真觀察病情，注意與一些疾病鑒別［22］。急性乙醇中毒主要是表現為頭暈、頭痛、肌肉運動不協調、行為笨拙等中樞神經系統癥狀，一般為先興奮后抑制，而雙硫侖樣反應少有神經系統癥狀，多有用藥后飲酒史。藥物過敏反應主要表現為皮膚過敏，以癢為主，可有蕁麻疹、丘疹等表現。雙硫侖樣反應主要表現為面部潮紅，一般無疹癢感。冠心病、心肌梗死、心律失常等心血管疾病可以通過心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白等檢查鑒別。

4 雙硫侖樣反應不易診斷的常見原因

4.1 醫護人員對雙硫侖樣反應的認知不足 蘭美安等［23］對荊州市城區、周邊農村19所社區醫療服務站103名護士進行對雙硫侖樣反應知識認知情況調查，結果發現僅48.5%的社區臨床護士了解頭孢類抗生素與乙醇作用會發生雙硫侖樣反應，僅9.7%在參加工作后接受過雙硫侖樣反應的知識培訓，社區護士對雙硫侖樣反應知識的認知率最高為92.2%，最低為9.7%，平均認知率為50.9%。并且雙硫侖樣反應起病急、發病快，臨床表現多樣，一些新工作的醫生對此反應的臨床特點不甚了解。

4.2 大部分病人對雙硫侖樣反應不了解 只有少數病人對雙硫侖樣反應有明確的認識，有少數病人聽過該反應，但是對其發生機制并不清楚。梅青［24］對雙硫侖樣反應知曉率進行調查，發現普通民眾知曉率僅為6.4%，平均僅為13.6%。一些病人對此反應的發生沒有足夠的重視，在醫護人員詢問病史時，對自己飲酒史隱瞞不報等。

4.3 雙硫侖樣反應的臨床表現不典型 迄今為止，雙硫侖樣反應沒有特異的輔助檢查項目及手段，臨床表現與全身各個器官、系統相關，并且缺少相應的診斷標準。因此，雙硫侖樣反應易被誤診為過敏反應、急性乙醇中毒、急性冠脈綜合征等［10］。此外，由于雙硫侖樣反應的病程進展快，病人可能會在醫生未作出診斷之前猝死［25］。

4.4 我國抗生素類藥物管理制度不完善［26］尤其是頭孢菌素類及硝基咪唑類的抗生素，這些藥物在普通藥店很容易就可以買到。有些藥店甚至為了盈利，并沒有詳細地了解病人的癥狀就擅自出售抗生素類藥物。與此同時，一些抗生素類藥物的說明書上并沒有明確提示服用該藥物后可能發生雙硫侖樣反應，也沒有明確建議病人在使用該藥期間或停用該藥7d內禁止飲酒或接觸乙醇類藥物。

5 雙硫侖樣反應的急救護理

通過詳細詢問病人的用藥史以及用藥前后是否有飲酒史或外用乙醇史以便及早診斷病情予以治療。一旦明確診斷，應盡快查明導致反應發生的藥物并立即停用，備好搶救設備及藥品。

對于反應輕者暫時可不用特殊治療，讓病人臥床休息，觀察病情變化，一般情況下癥狀可自行消失。對于反應嚴重的病人，立即采取急救措施：①立即讓病人平臥，休克者應采取中凹臥位，松開衣領褲帶，保持室內空氣流通，同時注意保暖；保持呼吸道通暢，及時清理呼吸道分泌物，嘔吐者將頭偏向一邊，防止誤吸。給予病人4L／min～6L／min氧流量吸入，以改善組織缺氧。②給予心電監護，嚴密觀察生命體征、意識及尿量的變化，并做好病情記錄。③迅速建立靜脈通道，保持液路通暢。④備好急救器械和藥品，如除顫儀、吸痰器、氣管切開包、洗胃機等。⑤遵醫囑給予對癥治療，根據病人的臨床表現給予相應的對癥處理。如惡心、嘔吐者，給予甲氧氯普胺10mg肌肉注射；出現喉頭水腫或過敏癥狀者，給予異丙嗪或地塞米松，煩躁不安者給予苯巴比妥或地西泮，意識不清者給予納洛酮糾正［19］；休克者給予補液治療［27］；低血壓者給予多巴胺等升壓藥，積極治療以縮短低血壓期，給予大劑量維生素C進行保肝治療，促進乙醇代謝和排泄［22］。

呂雙玲［28］認為，病人一旦發現自己有雙硫侖樣反應時，都會產生心理負擔，并且在不同的診治階段顯示出不同的心理特點。病人往往有不知、緊張、恐懼、煩躁、痛苦、失望的心理過程。與此同時，家屬也會異?；艁y，給各項醫療護理工作帶來諸多不便。因此，護士首先應當沉著冷靜，快速、準確地為病人做好各項急救措施，使病人能安心的配合治療，并對驚慌失措的家屬予以安慰，耐心講解該反應發生的原因、癥狀、處理對策及預后，以增加病人及其家屬的安全感和被重視感，減少其恐懼感，勸慰病人及家屬保持鎮靜，配合治療和護理［29］。

6 建議

盡管有關部門已經建立了一系列有關安全使用抗生素的政策法規，但是我國對抗生素的管理制度仍不完善。因此，仍需要加大對抗生素使用的監管力度，使抗生素市場規范化。與此同時，各級醫院應當以國家現有的一系列抗生素使用管理辦法為依據，結合自身實際情況，制訂適合本院的具體條例、細則，嚴格遵守執行，減少抗生素的濫用，進而減少雙硫侖樣反應的發生率。

6.1 加強對藥品生產廠家及藥店工作人員的宣教應當對藥品生產廠家及藥店工作人員進行雙硫侖樣反應知識的健康宣教。藥品生產廠家應當在有可能引起雙硫侖樣反應的藥物說明書上對反應發生的原因和表現進行詳細說明。此外，藥店在出售環節應當嚴格把關，對藥店的銷售人員集中進行有關雙硫侖樣反應知識的規范化培訓，制定出一系列出售藥品的相關流程，使藥店銷售人員在出售藥品時，樹立有可能發生雙硫侖樣反應的意識，并積極主動地向病人講述該反應的表現，并告知病人若出現此反應應立即就醫。

6.2 加強對醫護人員及病人的宣教 ①醫護人員應當掌握雙硫侖樣反應的發生機制、臨床表現、可以引起雙硫侖樣反應的藥物以及雙硫侖樣反應的治療及急救護理的相關知識。此外，應當對新入院的人員、進修人員及實習生進行培訓學習。與此同時，各臨床科室也應當將雙硫侖樣反應的健康教育規范化并納入健康教育手冊中，認真落實健康教育，并有必要制定雙硫侖樣反應的應急預案［30］。②醫務人員應當在對病人的健康教育中增加雙硫侖樣反應的發生機制、臨床表現等內容，使普通大眾對雙硫侖樣反應有明確的認識。③告知病人在購買抗生素類藥品，尤其是頭孢菌素類及硝基咪唑類抗生素時，應當詳細閱讀藥物使用說明書，使病人懂得自我防范，即使發生雙硫侖樣反應也可及時就診，并及時向醫護人員匯報用藥史及飲酒史。④在使用頭孢類抗生素時，醫護人員應主動了解病人飲食習慣，詢問病人近期是否飲酒及有無過敏史；對于24h內飲酒者，宜延緩使用或建議使用其他藥物［31］。如病人在用藥前7d內有飲酒史，應禁用該藥，再次用藥的時間甚至可以延長至10d甚至14d。⑤將上述知識制成通俗易懂、圖文并茂的系列展板懸掛于候診區、診室、輸液區等，便于病人及家屬在候診及治療期間觀看，以引起病人的重視，樹立個人自我防控意識。⑥護士為病人做皮試前應詳細了解病人的飲食情況、是否飲酒、有無過敏史等。在輸液過程中，密切觀察病人的病情變化，一旦出現雙硫侖樣反應時，應立即停藥，并采取急救措施。

綜上所述，由于醫護人員對雙硫侖樣反應認知不足、病人及其家屬對雙硫侖樣反應不了解、雙硫侖樣反應臨床表現不典型、我國抗生素類藥物管理不完善等造成雙硫侖樣反應不易診斷。因此，應當加強醫護人員對雙硫侖樣反應的相關知識的教育，同時建立健全抗生素類藥品的政策法規，加大對抗生素類藥品的監管力度，加強對醫務人員及病人的健康教育，使更多的人了解雙硫侖樣反應的相關知識，盡量減少或避免雙硫侖樣反應的發生。

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