圍術期大劑量沐舒坦應用的研究進展

馮 莉，王愛平

肺部并發癥是非心臟全身麻醉手術后最常見的并發癥之一，文獻報道其發生率為5%～70%不等［1，2］，病死率約為25%［3］。術后肺部并發癥主要指手術后發生的對疾病進程有負面影響的肺部異常，包括肺不張、肺部感染、急性肺損傷、呼吸衰竭等［4］。主要原因包括病人自身和手術相關因素，并且以后者為主［5］。手術部位是術后肺部并發癥的高危因素之一［6，7］，頭頸部手術影響呼吸中樞調節功能［8］，胸腹部手術過程對肺部的擠壓等機械損傷，使肺泡表面活性物質減少，肺泡張力下降，引起肺不張［9－12］。全身麻醉過程中，采用氣管插管接人工呼吸機輔助通氣，使病人呼吸道正常生理功能受損，影響正常的過濾濕化功能，氣道變干，黏膜脫水，氣道纖毛運動能力減弱，分泌物易干涸結痂而不易排出或吸出［13］。術后切口的疼痛可導致病人不敢咳嗽、翻身、維持坐位，不能有效深呼吸、咳痰等，影響胸式呼吸和腹式呼吸，使分泌物潴留，引發呼吸道感染、急性呼吸衰竭等嚴重肺部并發癥［14］。發生肺部并發癥，不僅增加病人痛苦，而且延長住院時間、增加住院費用，嚴重者可致病人死亡［15，16］。因此，對圍術期肺功能進行保護至關重要。有研究表明，沐舒坦可以促進有效排痰、改善肺功能。對沐舒坦藥理作用深入研究發現，當其劑量達到一定程度，可發揮抗感染、抗氧化、促進肺泡表面活性物質生成、協同抗生素等作用，而且這些特殊作用具有劑量依賴性［13］。在成人和小兒急性呼吸窘迫綜合征病人中，應用大劑量沐舒坦均取得較好的療效［17，18］。近年來，大劑量沐舒坦在圍術期的應用也備受關注，多項研究表明大劑量沐舒坦可以改善術后呼吸系統癥狀、體征、氧合功能、肺功能，降低術后肺部并發癥的發生，縮短抗生素使用時間、縮短術后平均住院時間、減少住院費用［19－21］。然而，關于沐舒坦在圍術期應用的適應證、用法、用量、用藥時機及療程等方面尚無統一觀點［22，23］。本研究對沐舒坦的藥理作用、臨床應用價值以及目前存在爭議的問題等方面進行綜述，為沐舒坦在圍術期病人的臨床應用提供參考。

1 藥理作用

沐舒坦，即鹽酸氨溴索，又稱鹽酸溴環己胺醇，化學名稱：反式－4－［（2－氨基－3，5－二溴芐基）氨基］環己酸鹽。藥代動力學特征：靜脈用藥1.6h達最大血藥峰值，清除半衰期為7h～12h，肺臟聚集的沐舒坦濃度是血漿濃度的17倍，主要通過在肝臟生物轉化進行消除，90%經腎臟排出。最新修訂的說明書推薦成人劑量為每次15mg～30mg、每日2次或3次，用法為慢速靜脈輸注。關于大劑量沐舒坦的定義目前學者意見尚未統一，各研究根據研究對象使用沐舒坦劑量的相對大小定義大小劑量。本研究定義為超出說明書推薦的劑量為大劑量。大劑量沐舒坦的藥理作用主要有以下幾方面：①促進排痰。沐舒坦能夠促使纖毛上皮的再生和纖毛正常功能的恢復，加快黏膜纖毛的運動；大劑量沐舒坦能夠調節離子、水的轉運，保持氣管黏膜的正常分泌，改變分泌物的漿液／黏液比，進而促進排痰［24－27］。②協同抗生素作用。大劑量沐舒坦對抗生素非特異性轉運，促使肺組織與血漿濃度的比值上升，增強肺轉運功能，增加抗生素在肺組織及其分泌物中的濃度，從而協同抗生素發揮作用［13］。③抗氧化、抗感染作用。大劑量沐舒坦通過調控Trx／Trx－R通路［28］，影響丙二醛、超氧化物歧化酶等的水平，清除氧自由基，抗氧化、抗細胞凋亡；通過調控IgE依賴的嗜堿細胞機制［29］，減少嗜堿粒細胞釋放細胞因子而起到明顯的抗感染抗過敏作用；通過抑制膜形成發揮抗感染作用［30］，包括抗真菌［31］、假單胞菌［32，33］、銅綠假單胞菌［34］、鼻病毒［35］等感染；沐舒坦還可以抑制白細胞和肥大細胞釋放組胺、白三烯防止肺損傷。④促進肺泡Ⅱ型細胞肺泡表面活性物質合成和分泌［32］。沐舒坦刺激肺泡II型上皮細胞的板層小體內磷脂酰膽堿的組裝合成，為肺泡表面活性物質的親水端；并加速3H－棕櫚酸進入板層小體，形成飽和脂肪酸的疏水端。此即為肺泡表面活性物質的主要活性成分：二棕櫚酸磷脂酰膽堿（DPPC）。同時沐舒坦還抑制溶酶體中磷脂酶A對磷脂酰卵磷脂的降解作用，減少肺泡表面活性物質的消耗。但沐舒坦的藥理作用有劑量依賴性，多項試驗證實，常規劑量的沐舒坦僅具有化痰排痰作用，但加大劑量使其血藥濃度達到一定值后，即發揮出特殊效能，從分子水平全面產生抗感染、抗氧化及促進肺泡表面活性物質生成并具有明顯的劑量依賴性［28］。

2 圍術期臨床應用

2.1 預防術后肺部并發癥 應用大劑量沐舒坦的主要目的為預防肺部并發癥的發生。多項研究分別在肺癌手術［36］、上腹部手術［37］、腹部手術［38］病人中，比較1 000mg／d組與常規劑量組或空白對照組的療效，結果表明4d后沐舒坦大劑量組肺部并發癥發生率明顯低于常規劑量組或空白對照組。對頭頸部手術病人的研究中，沐舒坦990mg／d組較空白對照組術后5d內的低氧血癥、肺部感染發生率明顯降低［39］。葉俊文等［40］對腹腔鏡直腸癌切除術病人的研究結果表明，沐舒坦600mg／d、270mg／d組與常規劑量組在預防術后肺部并發癥方面也有明顯差異。陳劍等［41－43］對胸部手術病人的研究中，應用沐舒坦500mg／d組與常規劑量組或空白對照組比較，肺不張、肺部感染、肺水腫、呼吸衰竭等的發生率亦有統計學差異。對食管癌手術病人的研究也證實有預防術后肺部并發癥的療效［44－46］。黃炯強等［47］對老年大腸癌病人研究發現，400mg／d組療效明顯優于常規劑量組和空白對照組。但是王延軍等［45］對食管癌的病人應用沐舒坦500 mg／d組與空白對照相比，其肺部并發癥的發生率差異并無統計學意義。

2.2 改善臨床癥狀 已有研究表明大劑量沐舒坦能有效改善術后咳痰癥狀，可稀釋痰液、改善痰液性狀，促進排痰。多項研究表明大劑量沐舒坦從第3天開始起效，第5天改善更為明顯。有研究認為大劑量沐舒坦能夠較快改善臨床癥狀，縮短療程。還有研究表明小劑量沐舒坦也能夠達到大劑量沐舒坦的效果，但需要更長時間。隨著快速康復理念在臨床實踐中的深化，即使療效一樣，從縮短病人痛苦時間、加快病人康復的角度，大劑量沐舒坦在圍術期的應用也值得提倡。

2.3 縮短抗生素使用時間 欒婷等［48］在對頸椎損傷術后病人的研究中發現，沐舒坦大劑量組較常規劑量組抗生素使用時間縮短6.5d。胸部手術病人中，劉君等［23，42，45］的研究中預防性使用二代頭 孢類抗 生素，結果表明大劑量組抗生素使用時間縮短約1.5d。對腹部手術病人的研究，只有葉俊文等［40］對抗生素應用時間進行比較，但差異無統計學意義。在沐舒坦的說明書中，大劑量沐舒坦與阿莫西林、頭孢呋辛、紅霉素、強力霉素等合用時，能升高這些抗生素在肺組織的濃度，從而發揮協同抗生素的作用。但大量文獻報道，沐舒坦與多種抗生素在體外易發生反應，產生渾濁現象。因此，大劑量沐舒坦可能會縮短術后抗生素使用時間，但在臨床應用中需單獨使用沐舒坦或用該藥前后鹽水沖路［49－55］。

2.4 縮短術后平均住院時間 紀勇等［43］發現，開胸手術病人應用沐舒坦600mg／d組較空白對照組住院時間縮短2.5d；食管癌病人中沐舒坦540mg／d組較165mg／d組縮短5d［56］；肺癌病人900mg／d組較常規劑量組住院時間縮短2d［47］；Refai等［57］研究發現肺葉切除手術病人使用沐舒坦1g／d組較空白對照組住院時間縮短2.5d。但葉俊文等［40］的研究中沐舒坦不同劑量組住院時間差異無統計學意義。因此，大劑量沐舒坦能否縮短術后平均住院時間還有待于進一步論證。

2.5 降低住院費用 紀勇等［43］對開胸手術病人的研究發現，大劑量組平均住院費用降低約1.5萬元；張文山等［46］對食管癌的研究發現，大劑量組住院費用平均降低約5 000元；肺癌病人中約降低4 000元［56］，Refai等［57］研究中肺葉切除手術病人使用1g沐舒坦組較空白對照組住院費用降低。雖然僅有少數學者對住院費用進行研究，并表明大劑量沐舒坦組的住院費用不同程度的降低。因此，大劑量沐舒坦可能會降低住院費用，但目前尚無沐舒坦劑量與住院費用相關性的研究。

2.6 不良反應 張程［58］的研究中，給予實驗組沐舒坦1g于500mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈輸注，出現1例頭痛、1例惡心。劉君等［23］的研究中，實驗組（60 mg／d，2次／日）2例袖狀切除病人出現了胸部X線異常、術后胸腔積液量明顯增多。陳劍等［41］對心胸外科手術病人的研究中，沐舒坦每次300mg組2例病人有上腹部不適、輕度惡心、胃部燒灼感，減慢輸液速度及護胃治療后緩解。老年大腸癌手術病人中應用沐舒坦，400mg／d組發生惡心嘔吐的病例多于對照組［47］。Fegiz［59］在上腹部手術病人的研究也表明，隨著沐舒坦劑量增加，不良反應也隨之增加。以上研究中出現的不良反應經對癥處理均緩解。因此，大劑量沐舒坦耐受性良好，比較安全。

2.7 特殊人群 有學者對老年或COPD等肺部并發癥高危人群進一步研究。黃春等［42，47］研究結果表明大劑量沐舒坦在老年病人中療效確切，但陳雷等［60，61］對大劑量沐舒坦在合并COPD的病人中的應用進行研究，發現肺部并發癥發生率并無差異。

3 臨床應用中尚未解決的問題

3.1 作用機制 目前，對大劑量沐舒坦的作用機制仍在探索中。有研究報道，高位頸椎病病人使用大劑量沐舒坦后，氧分壓、氧合指數改善時間及升高幅度優于對照組，咳痰改善率明顯升高。Li等［8］的研究進一步表明從術后第3天開始起效，第5天效果更明顯。陳蘭平等［62］在體外循環心臟直視手術病人應用大劑量沐舒坦，肺泡灌洗液中飽和卵磷脂／總磷脂（SatPC／TPL）、卵磷脂／總蛋白（SatPC／TP）、腫瘤壞死因子（TNF－a）升高，可能與沐舒坦促進肺泡表面活性物質生成，抗感染等作用有關。戴寧凰等［56］的研究中白細胞降低；曹良啟等［37］發現，第3天開始白介素10（IL－10）升高，提示沐舒坦的抗感染機制發揮作用。但陳雷等［60］對合并COPD行剖宮產手術的病人進行研究，給藥后第5 天 氧 合 指 數 （PaO2／FiO2）、超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）水平、總抗氧化能力等無明顯差異。對于氧合指數＜200mmHg亞組的病人，給藥后第5天，氧合指數改善明顯，3種氧化指標也有明顯差異。因此，大劑量沐舒坦的作用機制與多種因素有關，具體劑量需根據病情而定。

3.2 用量 最新修訂的沐舒坦說明書推薦成人劑量15mg～30mg，每日2次或3次靜脈注射。已有研究中大劑量沐舒坦的用量有兩種計算方式，即按每天總劑量或每天每千克體重計算。第1種方式大劑量范圍120mg／d～1 000mg／d不等，其中以1 000mg／d作為大劑量組的研究最多。第2種方式有以20mg／（kg·d）、18mg／（kg·d）、9mg／（kg·d）作為大劑量組的研究，對照組劑量一般為60mg／d～90mg／d或1mg／（kg·d）。目前報道應用沐舒坦的最大劑量為2g／d～3g／d，且在血液透析時安全。新生兒對沐舒坦的耐受性更強，其劑量可達30mg／（kg·d），并未發現不良反應。有學者以500mg／d為界，以上為大劑量、以下為小劑量［17］。有的研究直接分為大、中、小3種劑量（990 mg／d、300mg／d、90mg／d）。目前對沐舒坦的劑量與圍術期的療效相關性的研究在不斷探索中，各研究根據相對界定劑量，一般超出沐舒坦說明書推薦的常規劑量，均有可能被認為是大劑量。

3.3 用法 目前大劑量的給藥方法主要有靜脈輸注、推注、持續泵入、間斷泵入。有研究對靜脈給藥和霧化給藥進行比較，發現霧化給藥療效更明顯，操作簡單，且病人痛苦較輕［51］。霧化吸入是常規劑量沐舒坦最有效的給藥方式，但是目前尚無大劑量沐舒坦進行霧化給藥相關的研究。不同給藥途徑對病人療效、舒適度、活動以及護理工作量的影響，目前尚無相關研究。

3.4 療程 關于大劑量沐舒坦在圍術期應用的療程有4d、5d、7d、11d的報道，以療程為7d居多。大劑量沐舒坦的療程與沐舒坦的適應證和停藥指征有關，但圍術期應用大劑量沐舒坦適應證的研究目前尚無統一的標準，已有研究中尚未發現關于停藥指征的報道。

3.5 最佳用藥時機 有研究表明，術前應用沐舒坦可以增強肺組織對手術創傷的耐受性，從而降低術后肺部并發癥的發生率［36，38］。多項研究從手術當日開始應用沐舒坦，僅有部分研究術前開始應用。張程［58］的研究中沐舒坦從術前3d至術后5d給藥，大劑量組較空白對照組療效明顯。劉秋凡［44］對食管癌病人的研究，從術前3d開始至術后7d，沐舒坦大劑量組與小劑量組比較術后并發癥的發生率并無統計學意義。目前尚未發現對沐舒坦的用藥時機進行比較的研究。

3.6 濃度和給藥速度 目前大劑量沐舒坦的給藥濃度不一致，有研究對沐舒坦不加稀釋直接靜脈推注，有研究將其加入20mL 0.9%氯化鈉溶液中稀釋再靜脈推注，有研究直接靜脈泵入，還有研究分別加入100 mL、250mL、500mL 0.9%氯化鈉溶液中或葡萄糖溶液中，靜脈輸注1h或3h以上。只有張程［58］對胸外科手術病人的研究中提到大劑量沐舒坦的給藥速度為5.55mg／min。劉君等［23，58］建議控制給藥速度以減輕不良反應。但不同濃度和速度對病人血管刺激程度以及與不良反應發生的相關性研究尚未見報道。

3.7 用藥頻次 大劑量沐舒坦給藥次數尚未統一，研究中有每日1次、每日2次、每日3次，尚無沐舒坦給藥不同頻次影響臨床療效的相關研究。根據其血清半衰期7h～12h，按每日2次或3次給藥可能更有效。

4 小結

隨著快速康復理念在臨床的不斷深化，大劑量沐舒坦以其特殊的藥理作用在手術期的應用備受關注。大劑量沐舒坦可能更快地改善術后肺功能、緩解咳嗽咳痰等臨床癥狀，預防肺部并發癥的發生，縮短抗生素使用時間、術后住院時間，降低住院費用。關于沐舒坦在圍術期應用的適應證、劑量、濃度、給藥途徑、療程等問題仍處于探索階段，有待進一步深入研究。

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