抑郁癥腦靜息態功能磁共振研究進展

潘夢潔，李建軍，陳 峰

（南華大學附屬海南省人民醫院放射科，海南 海口 570100）

抑郁癥腦靜息態功能磁共振研究進展

潘夢潔，李建軍，陳 峰

（南華大學附屬海南省人民醫院放射科，海南 海口 570100）

近年來，腦功能磁共振成像，尤其是靜息態功能磁共振成像(RS-fMRI)已經成為觀察抑郁癥患者在抑郁狀態下的腦活動狀態以及活動方式的重要手段之一，從而在一定程度上揭示抑郁癥的發病機理。本文就RS-fMRI的常用分析方法及其在抑郁癥中的研究進展做一綜述。

抑郁癥；靜息態功能磁共振成像；低頻振幅；局部一致性；獨立成分分析；功能連接；默認網絡

抑郁癥是一種常見的具有高復發率和自殺率的精神疾病，以興趣下降、情緒低落為主要特點，嚴重影響患者的身心健康，帶來極大的社會及經濟負擔。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)是目前最常用的一種快速、無創、活體腦功能檢測技術，依據血氧水平依賴信號(Blood Oxygen Level Dependent，BOLD)的強度對比進行相關分析研究，直接反映腦區神經活動所引起的局部血流及代謝變化，從本質上反應了神經突觸的活動。與任務設計的fMRI研究相比，靜息態功能磁共振成像(Resting State functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI)研究可反映基礎狀態下大腦功能的病理生理變化。由于其實驗設計簡單，容易控制，影響分析結果因素少，對實驗得到的結論具有可比性，便于不同研究單位之間的實驗結果比較及薈萃分析，對臨床診斷和療效評價更具有指導意義。本文就RS-fMRI的常用分析方法及其在抑郁癥中的研究進展作以下綜述。

1 靜息態fMRI技術

顧名思義，RS-fMRI數據是來自于受試者在“靜息狀態”下采集的數據，相當于任務態fMRI的靜息控制狀態。早期的靜息態實驗采用的條件是安靜、清醒狀態，無明顯的外在目標導向及注意參與的認知任務執行的狀態，但可有低級的感知覺任務負荷(如睜眼狀態)。目前多指導受試者處于清醒、閉目、安靜平臥、放松、不做刻意的思維活動的狀態。Raichle[1-2]的研究提示，在靜息狀態下僅占人體總體重2%的大腦卻能消耗全身20%的耗氧量，而任務刺激狀態時只有2%～5%的能量消耗，因此他們認為在無任務狀態下大腦仍在固定的進行自發神經活動，這種變化被稱作大腦“暗能量”現象。

RS-fMRI被認為是大腦默認狀態下最原始的神經活動，研究表明即使在如植物人狀態，麻醉等不完整意識狀態下，這種低頻信號依然存在[3]。RS-fMRI由于沒有任務執行的干擾，具有廣闊的臨床應用前景，能夠幫助我們理解大腦的發育[4]、疾病[5]、塑形[6]等等，是目前腦研究的熱點領域。

2 靜息態fMRI分析方法

隨著影像診斷觀察設備的更新換代和對觀測信號的分析方法進行改進和發展，筆者找到了更多隱藏的內在信息，它能更全面的探索發現人腦生理和病理生理的機制。Rs-fMRI分析方法主要包括局部腦區活動分析和腦區間功能連接分析。局部腦區活動分析主要有：局部一致性(Regional homogeneity，Re-Ho)、低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation。ALFF)及分數低頻振幅(Fractional amplitude of frequency fluctuation，fALFF)等分析方法。功能連接分析則主要包括：基于種子的相關分析(Seed-basedcorrelation analysis)、獨立成分分析(Independent component analysis，ICA)、主成分分析(Principal component analysis，PCA)、有效連接中的動態因果模型(Dynamic causal modeling，DCM)、Granger因果模型(Granger causal nlodeling,GCM)及最近興起的圖論(Graph theory)等，為我們分析腦功能數據提供了更多信息。

3 局部一致性及低頻振幅在抑郁癥中的應用

fMRI檢測到的腦活動區是由空間上相鄰的體素構成的多個功能性團塊，用肯德爾和諧系數(KCC)作為衡量一個功能團塊中1個體素與其他體素時間序列變化的相似程度和一致性的指標。ReHo假定所選擇的體素與相鄰的體素存在暫時的相似性，那么Re-Ho就能反映出在同一時間序列中呈現相似的變化。ReHo值能夠反映某個腦區內所有神經元活動的協調程度，但不能反映這些神經元活動的強度。Alff通過對fMRI數據進行傅立葉轉換及統計運算，能夠計算出大腦每個體素的低頻振蕩幅度，可從能量角度反映每個體素在靜息狀態下自發活動水平。

有研究顯示，抑郁癥患者ReHo值與皮質邊緣環路異常相關，目前對于抑郁癥患者腦區改變的局部一致性研究尚不一致，Liu等[7]通過ReHo分析方法發現抑郁癥患者與正常對照組相比ReHo值增加的腦區主要位于左內側前額葉、左頂下小葉。李東明等[8]研究發現抑郁癥患者較正常對照組在前扣帶皮質和相鄰內側前額葉皮質區域的ReHo值降低。劉想林等[9]釆用ReHo法對16例青年重性抑郁癥患者和16例健康對照組進行RS-fMRI研究，發現抑郁癥患者較對照組雙側前額葉、右頂下小葉、右楔前葉、左顳上回、右顳中回、右扣帶回ReHo值明顯降低，由此他們認為青年重性抑郁癥患者存在廣泛的腦功能異常，多個腦區及其之間的結構異常和功能失連接可能是抑郁癥發病的重要因素之一。上述研究均提示相應腦功能區出現了時間上的不同步性。

扣帶回是眶額皮質、島葉、杏仁核和下丘腦相互連接的重要中間結構，它與認知和情緒的加工處理均有調節作用。國內一項抑郁癥首發病患者靜息態腦功能局部一致性的研究結果顯示雙側后扣帶回的ReHo下降[10]，由此反映首發患者疾病早期的后扣帶回區域性功能失連接。此外，不少研究發現抑郁癥患者的小腦ReHo值較健康對照組降低，認為小腦參與了抑郁癥的發病機制[11-13]。

關于抑郁癥的ALFF研究報道并不多，大多數研究ALFF改變的結論并不一致，研究多為支持額葉及默認網絡等抑郁相關腦區的改變。Qiu等[14]研究表明右內側前額葉ALFF值較對照組增高，Guo等[15]通過RS-fMRI對晚期抑郁癥患者和早期抑郁患者的大腦靜息態活動進行比較，發現相對于早期抑郁癥患者，晚期抑郁癥患者的的后扣帶回低頻振幅值較低。國內李等[16]發現首發抑郁癥較正常對照組雙側扣帶回ALFF值升高。此外Yao等[17]發現女性與男性抑郁癥患者之間ALFF值存在廣泛差異。

4 獨立成分分析在靜息態腦功能成像中的應用

近來應用較多的ICA方法完全是數據驅動，它能分離頭動或心跳呼吸等生理活動對信號產生的影響，避免由于種子點設定帶來的統計學上的偏倚，通過相關分析直接度量腦功能區之間的連接強度，不需要設定感興趣區就能將整個RS-fMRI數據分解成有統計學意義的多個最大獨立成分。

抑郁癥屬于過度自我聚焦(Self-focus)為特征且伴有情緒問題的神經癥[18]。默認網絡的活動被認為和自我參照加工、情緒加工有關[19]。大量研究發現抑郁癥的異常活動腦區與默認網絡有關[20-23]。默認網絡(Default-mode network，DMN)同自我意識、情景記憶、環境及內省狀態的監視等內在精神活動密切相關，它是指一組在功能上表現為一致性的腦區，即靜息狀態下十分活躍而在有目標指向任務狀態時表現活動減弱。該網絡主要包括扣帶回、內側前額葉、海馬、背側丘腦、楔前葉、內側顳葉等腦區。

大腦在靜息狀態下有多個功能連接網絡，Greicius等[24]提出靜息態成fMRI像技術非常適用于抑郁癥腦機制的探索，并第一次探討了抑郁癥患者的DMN功能連接，研究采用ICA方法對28例抑郁癥患者和20名正常對照組的靜息態功能磁共振數據進行分析，發現抑郁癥患者較正常對照組的DMN中膝下扣帶回、丘腦功能連接明顯增強。

目前，大多數關于DMN功能連接的研究結果提示抑郁癥患者較正常對照組增強，如Sheline等[25]發現默認網絡前后節點的功能連接增強，Zhu等[21]使用ICA方法發現抑郁癥患者的背內側前額葉/腹側前扣帶回的功能連接增加，后扣帶回/楔前葉的功能連接增強。但亦有研究得出相反的結論，Bluhm等[20]通過ROI分析方法得出，抑郁癥患者較正常對照組楔前葉及后扣帶回皮層與雙側尾狀核的功能連接減弱。Tahmasian等[26]假設抑郁癥的海馬和杏仁核存在內在異常連接，通過RS-fMRI研究表明重性抑郁癥患者的海馬和杏仁核與背內側前額葉皮層的功能連接減弱。以上研究均表明抑郁癥患者的大腦默認網絡出現了異常的活動。

5 其他靜息態腦功能成像方法

隨著靜息態功能磁共振算法的改進，分數低頻振幅(fALFF)逐漸開始在抑郁癥研究中應用。分數低頻振幅影像即采用低頻段(0.01～0.08 Hz)之間的信號振蕩平均強度與整個頻段(0～0.25 Hz)的信號振蕩比值，fALFF可有效的去除腦溝腦裂及側腦室內的腦脊液、靜脈竇內靜脈血信號的干擾，能更好的將真正的神經元活動信息與非特異的水信號進行分離，從而減少生理性的干擾，提高檢測大腦自發活動的特異性及敏感度。一項關于抑郁癥首次發病與復發患者靜息態功能磁共分數振低頻振幅差異的研究顯示[27]：fALFF值有統計學意義的腦區是左顳橫回/左腦島、左殼核、左前扣帶回、左額上回及額中回。復發抑郁組與首發抑郁組比較，復發組左殼核、左前扣帶回、左額中回及左腦島fALFF升高，復發組與健康組比較，復發組左前扣帶回和左額上回fALFF升高。而首發組較健康組比較在方差分析的主校腦區未見明顯差異，說明fALFF指標對組間比較敏感性欠佳，卻對組內比較非常敏感，其穩定性尚待研究。

由于抑郁癥存在多個腦區結構和功能的異常，近年來通過復雜腦網絡的分析方法如圖論(Graph theory)也證實了人腦具有多種重要的網絡屬性，基于圖論，很多研究發現人腦的結構和功能網絡具備“小世界”特征，“小世界”拓撲結構(The small-world topology)[28]兼具有高類聚系數和最短路徑長度的拓撲優勢[29]，既反映了人腦對各種刺激的超強適應能力，又反映了腦的功能分化和功能整合的信息交換屬性。Zhang等[22]使用基于圖論的方法發現抑郁癥患者相對于正常對照組的其節點中心度(Nodal centrality)增加，提示其默認網絡腦區存在活動異常，而且抑郁癥的腦網絡有隨機化的變化傾向。雖然該領域研究仍處于起始階段，但Brookes等[30]對靜息態腦網絡的功能連接研究證實了神經血流動力學網絡基礎，圖論的方法有可能發展成為評價抑郁癥腦影像特征的指標之一。

6 小結

RS-fMRI在臨床應用方面具有很大的潛力，目前國內外關于抑郁癥RS-fMRI研究存在的問題及局限性主要表現在：(1)所報道的研究樣本普遍偏小；(2)部分研究對象服用了抗抑郁藥物，這對實驗結果可能存在干擾；(3)同一方法，感興趣區的定位不同結果差異較大；(4)分析方法的不斷更新對不同研究之間的比較造成困難；(5)性別差異以及年齡差異可能會對實驗結果帶來影響。以上這些因素在結果的解釋中應給予更多關注。我們相信，靜息態腦功能磁共振成像的發展，會為揭示抑郁癥患者大腦的奧秘提供更多的可能性。

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R749.4

A

1003—6350（2015）10—1484—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0528

2015-01-28)

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李建軍。E-mail:cjr.lijianjun@vip.163.com