頸動脈竇壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應用

陽 康 綜述，江 洪 審校

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

頸動脈竇壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應用

陽 康 綜述，江 洪 審校

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

頸動脈竇壓力感受性反射的作用被認為主要是在短期內緩沖血壓變化。然而最近的動物實驗數據表明，頸動脈竇壓力感受性反射激活導致持續的血壓降低。本綜述的第一部分簡單介紹頸動脈竇壓力感受性反射的結構和生理功能。第二部分介紹了最近的動物和臨床試驗，表明動脈壓力感受器激活可長期調控血壓。最后我們回顧了動脈壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應用。

勁動脈竇壓力感受性反射；頑固性高血壓；心力衰竭；心律失常

動脈壓力感受性反射是一個強大的心血管緩沖系統，以調節血壓和心室充盈量來維持循環穩態。它包括感受動脈壁伸展的動脈壓力感受器、傳入神經、中樞神經系統、傳出神經和效應器。壓力感受性反射的作用被認為主要是在短期內緩沖血壓變化。然而最近的動物實驗數據表明，壓力感受性反射激活導致持續的血壓降低。顯然，壓力感受器在長期控制血壓中的角色遠未解決，重要的研究仍然有待完成。本文就此做一綜述。

1 頸動脈竇動脈壓力感受性反射(Arterialbaro reflex，ABR)的生理意義

頸動脈竇動脈壓力感受性反射的感受裝置，是位于頸動脈竇血管外膜下豐富的感覺傳入神經末梢，稱為動脈壓力感受器(Arterial Baroreceptor)。動脈壓力感受器并不是直接感受血壓的變化，而是感受血管壁的機械牽張程度。壓力感受性反射包括交感神經反射和迷走神經反射。當動脈血壓升高時，壓力感受器傳入沖動增多，通過中樞機制，使心迷走神經緊張性加強，心交感神經緊張性和交感縮血管神經緊張性減弱，其效應為心率減慢，心輸出量減少，外周阻力降低，故動脈血壓下降。反之，則效應相反。

2 ABR激活在長期調控血壓中的作用

長期以來，ABR的作用被認為主要是在短期內緩沖血壓變化。然而最近的研究表明，長期動脈壓力感受性反射激活可導致持續的血壓降低。

2.1 頸動脈壓力感受器刺激(Carotid barorecep-tors stimulation，CBS) 當動脈血壓升高時，中樞神經系統可感受刺激信號，隨后ABR傳入神經調整神經沖動，導致血壓和交感神經活性降低。電刺激CBR或ABR傳出神經降低血壓正是基于這一機理。很多年前就已經開展電刺激直接激活ABR傳出神經降低血壓的技術，但由于科技原因均告以失敗。特別是，電極的設計和電刺激模式導致的副作用，如肌肉痙攣及局部疼痛[1]。最近，一種新的植入裝置的開發，成功克服了這些問題。美國CVRx公司設計并生產的可植入性的慢性激活ABR的儀器，命名為Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System，簡稱為Rheos。

2.2 動物實驗 美國密西西比州的Lohmeier研究小組已經使用該設備試圖確定動脈壓力感受器激活是否對血壓的長期調控有影響，并解釋其相關機制。在血壓正常的狗，CBS一周可導致平均血壓力從93 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降低至75 mmHg，并伴隨心率明顯著下降[2]。同時，交感神經系統活性的標志物-血漿去甲腎上腺素水平下降了約35%，提示長期激活ABR能夠抑制交感神經張力。該研究小組也研究了CBS對肥胖和血管緊張素Ⅱ引起的高血壓動物模型的影響。在肥胖引起的高血壓動物模型中[3]，狗被喂食高脂肪的飲食4周，并增重25～39 kg，血壓從97 mmHg上升到110 mmHg。在接下來一周CBS可使血壓恢復到正常水平(87 mmHg)，同時伴有心率顯著下降(從每分鐘91次下降到77次)。血漿去甲腎上腺素水平從280 pg/ml下降到166 pg/ml，表明交感神經活性受到明顯抑制。在血管緊張素Ⅱ引起的高血壓動物模型中[4]，雖然CBS1周可使平均血壓降低約20 mmHg，但血管緊張素Ⅱ的輸注可顯著影響ABR激活的降壓效果(從20 mmHg至5 mmHg)。由此可見，ABR激活不能有效地抵消血管緊張素Ⅱ輸注的作用，即便激活ABR的效果沒有完全消除。

2.3 臨床研究 DEBuT-HT(European Device Based Therapy in Hypertension Trial)研究是第一個運用Rheos慢性CBS治療頑固性性高血壓的臨床研究[5]。這個多中心非隨機的可行性研究的主要目標是測試Rheos降低血壓的安全性和療效。患者必須符合頑固性高血壓的診斷標準，用三種以上降血壓藥物治療后血壓仍大于160/90 mmHg。該研究共納入45例患者。結果表明，經過3個月的治療后，平均血壓下降了21/12 mmHg。其中17例患者完成兩年隨訪，與基線狀態相比血壓下降了33/22 mmHg。2011年Bisognano等[6]利用Rheos實施了一項雙盲隨機對照試驗，共有265名頑固性高血壓患者接受頸CBS。該研究有5個主要終點指標：急性療效，持續性療效，程序安全性，CBS的安全和設備的安全。患者在啟動Rheos6個月內收縮壓至少下降10 mmHg才被評估有急性療效。早期治療組和延遲治療組的急性療效比例分別為54%和46%，兩者無顯著差異。但是，在早期治療組中患者傾向于達到更明顯的降血壓作用，而且在該組患者中收縮壓低于140 mmHg的比例更多。現在美國CVRx公司又開發出第2代Rheos設備，命名為Barostim neo system與第一代設備相比，其體積明顯減小，植入步驟簡化，僅需單側頸部開口，縮短了手術時間，安全性得到進一步提高，并且可用于腎神經切除的頑固性高血壓患者。在運用該設備的一個非對照隨機臨床試驗結果顯示，植入設備6個月后血壓下降了26/12 mmHg[7]。

3 動脈壓力感受性反射激活在心血管疾病中的應用

3.1 頑固性高血壓 全世界約有10億人患有高血壓，據估計這個數字將將在2025年增加至15億人[8]。雖然降壓治療顯著降低心血管疾病的發病率和死亡率，但血壓控制率仍然很低，其中15%～20%的患者最終發展為頑固性高血壓療[9]。近年來出現的幾種非藥物的降壓方法給頑固性高血壓的治療帶來了希望，如頸動脈壓力感受器的電刺激療法、腎交感神經消融術以及腦深部刺激法。近日美敦力公司宣告腎交感神經消融治療頑固性高血壓的三期臨床研究結果(SYMPLICITY-HTN3)失敗[10]，此時CBS療法顯得尤為重要。CBS療法尚未大范圍應用于臨床治療頑固性高血壓，還需解決如下問題:增加降壓幅度，進一步減少不良反應，更大范圍地進行長期安全性考察，延長電池壽命，降低終生治療成本。Rheos設備還需要借助外科手術植入，這是許多患者不愿接受該治療的原因。此外，要求植入者動脈壓力反射系統健全，在一定程度上限定了其應用范圍。

3.2 心力衰竭 在心力衰竭的三種動物模型中，頸動脈壓力感受性反射明顯受到抑制。這三種動物模型分別是：右心衰竭模型(三尖瓣撕裂和漸進性肺動脈狹窄)、高心輸出量模型(主動脈-靜脈瘺)和類心肌缺血模型(快速心臟起搏)[11-13]。最近一項研究評估了利用Rheos設備CBS對快速起搏引起的犬心衰模型的影響[14]。與非干預組相比，刺激組明顯提高了犬的平均生存時間[(68.1±7.4)d vs(37.3±3.2)d，P＜0.01]。同時，刺激組犬血漿的去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的濃度較非干預組明顯降低，提示交感神經受到明顯抑制。兩組之間的血流動力學參數無明顯差異。但是，在微栓塞引起的犬心衰模型中[15]，刺激頸動脈壓力感受器可明顯提高左室心功能，在細胞和分子水平上部分逆轉左室重塑。有研究[16]表明在充血性心衰患者中ABR敏感性受到嚴重損害。考慮到CBS在動物實驗中的積極效果，CBS治療心衰的臨床應用前景可觀，但需要進一步的嚴格評估。最近CVRx公司在歐洲和加拿大開展了對140名重癥心衰患者進行CBS長期療法的臨床試驗。初步結果表明，CBS療法也可用于重癥心衰的治療，該臨床試驗仍在進行中。

3.3 心律失常 激活ABR帶來的電生理效應代表著另一個有趣的研究領域。Braunwald等[17]報道激活勁動脈竇神經成功治療兩例反復發作室上性心動過速的患者。然而，射頻消融治療的快速進展限制了Rheos設備在這個患者群中的應用。我們最近的實驗結果表明，短期頸動脈壓力感受器刺激可延長正常心臟心室有效不應期和動作電位時程，有助于抑制急性心肌缺血心臟室性心律失常的發生[18]。然而另一項研究結果表明，短期頸動脈壓力感受器刺激可縮短正常心臟心房有效不應期，增加房顫誘發窗口，有助于房顫的發生[19]。長期的頸動脈壓力感受器刺激是否具有抗心律失常作用，就像迷走神經刺激一樣，這有待于未來進一步研究。

4 小結

綜上所述，所有的動物和臨床研究表明慢性CBS可以明顯抑制血管、心臟、腎臟的交感神經活性，同時提高心臟迷走神經活性，從而起到長期降低血壓和逆轉左室肥厚的作用。頸動脈壓力感受器激活在心血管領域具有廣闊的應用前景，為頑固性性高血壓和心力衰竭患者提供了一種新的治療治療策略。但是，需要進行進一步的研究來證實這些觀念。

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Application of carotid baroreceptor activation in cardiovascular disease.

YANG Kang,JIANG Hong.Department of Cardiology,Renmin Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

The role of the carotid baroreflex in blood pressure regulation has been known for a long time,but its effects were thought to be short lived.Recent data indicate that stimulation of carotid baroreceptors may lower blood pressure in the long run.The first part of this review deals with the structure and physiology of the baroreflex circuit.The second part presents recent animal and human data indicating that baroreceptor activation results in sustained blood pressure reduction.Finally,we review the special populations that might benefit from carotid baroreceptor activation.

Carotid baroreflex;Resistant hypertension;Heart failure;Arrhythmia

R54

A

1003—6350（2015）10—1474—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0525

2014-10-26)

國家自然科學基金（編號：81270339）

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com