長鏈非編碼RNA MEG3在腫瘤中的作用及機制

蘇冬梅，鄒齡松，何融泉，陳 罡

(1.玉林市紅十字會醫院病理科，廣西 玉林 537000；2.廣西醫科大學第一附屬醫院病理科，廣西 南寧 530021；3.廣西醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，廣西 南寧 530021)

長鏈非編碼RNA MEG3在腫瘤中的作用及機制

蘇冬梅1，鄒齡松2，何融泉3，陳 罡2

(1.玉林市紅十字會醫院病理科，廣西 玉林 537000；2.廣西醫科大學第一附屬醫院病理科，廣西 南寧 530021；3.廣西醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，廣西 南寧 530021)

MEG3是一種印記基因，位于人類染色體14q32.3的DLK1-MEG3位點，屬于長鏈非編碼RNA，在腫瘤組織中表達異常，可通過不同的機制參與腫瘤的發生發展。本文就MEG3在腫瘤中的作用及其機制做一綜述。

MEG3；腫瘤；作用；機制；長鏈非編碼RNA

隨著基因組學的不斷發展，越來越多的研究表明長鏈非編碼RNA(Long noncoding RNA,lncRNA)表達水平的改變與疾病的發展和狀態有著明顯的聯系，尤其在腫瘤中發揮舉足輕重的作用[1]。LncRNA是長度大于200個核苷酸的轉錄RNA，保守性低，在體內通過控制蛋白質的合成、RNA的成熟和轉運以及改變染色體結構從而使轉錄基因沉默等機制發揮調控作用[2]。MEG3是一類重要的lncRNA，具有腫瘤抑制作用[3]，有望成為腫瘤診斷的生物標志物和腫瘤治療的靶點，以下就MEG3在腫瘤中的作用及其機制作一綜述。

1 MEG3簡介

MEG3是位于人類染色體14q32.3的DLK1-MEG3位點的印記基因，長度為35 kb，最先作為小鼠Gtl2的同源印記基因被發現[3]。正常情況下MEG3在腦和垂體高度表達。但在許多人類腫瘤細胞株系中，MEG3表達缺失，包括非功能性垂體腺瘤、結直腸癌、非小細胞型肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)、神經膠質瘤和腦膜瘤[4-6]。在NSCLC和胃癌中，MEG3表達水平降低的患者預后效果較差，而MEG3過表達時則抑制NSCLC細胞的增殖并促進其凋亡[7-8]。由此可見，MEG3表達水平高低與腫瘤的發生發展關系密切，低表達或缺失可以引起腫瘤的增殖。而某些腫瘤中MEG3的異位表達卻發揮著抑癌作用。在人類神經膠質瘤細胞株系U251和U87中，MEG3的異位表達能夠抑制細胞的增殖并且促進細胞凋亡過程[9]。Qin等[10]的研究表明，MEG3的異位表達亦能夠抑制人類宮頸癌細胞HeLa和C33A的增殖。卵巢上皮癌、胃癌和無功能垂體腺瘤中MEG3的異位表達也有相似的抑癌作用，這種抑癌作用與P53的活化關系密切[5，8，11]。Mezzomo等[12]對38例人垂體腫瘤(14例無功能垂體腺瘤，24例功能性垂體腺瘤)MEG3表達水平的檢測和分析結果證實了MEG3在大多數人類垂體腫瘤，主要是臨床無功能腺瘤中表達缺失，并且推測基因啟動子甲基化可能是人垂體瘤發病的一個重要的潛在機制。

2 MEG3在腫瘤中的作用機制

2.1 MEG3通過活化P53抑癌基因發揮抑癌作用 MEG3異位表達抑制腫瘤生長可能與活化p53，調節p53抑癌作用有關。p53被認為是與MEG3的抑癌作用有緊密聯系的抑癌基因。在許多腫瘤細胞中，p53功能性失活。MEG3通過p53依賴途徑激活p53，發揮抑癌效應。一方面，MEG3可作為轉錄協同活化因子刺激修飾p53和/或MDM2的蛋白質表達。另一方面，MEG3與MDM2和/或p53形成復合物，從而阻斷MDM2介導的p53降解過程[11]。總體產生的效果為，MEG3抑制MDM2蛋白表達，增加p53表達水平，促進p53與GDF15基因的啟動子結合從而使GDF15表達上調[13]。GDF15能抑制多種癌細胞株系的增殖，是MEG3的主要作用靶點[14]。在NSCLC中，MEG3通過p53依賴途徑使轉染了pCDNA-MEG3的SPC-A1細胞MDM2表達下調，p53表達水平升高，誘發腫瘤細胞生長停滯和細胞凋亡[7]，人類腦膜瘤中MEG3抑癌機制與此相似[14]。在胚胎橫紋肌肉瘤中，MEG3首先激活p53，再激活下游基因Caspase-9及Caspase-3的凋亡機制及通路，引起細胞凋亡[15]。值得注意的是，MEG3也可通過p53非依賴途徑發揮抑癌作用[11]。在肝細胞癌中，p53非依賴途徑可能促進p53依賴途徑的作用，并且MEG3僅部分通過p53依賴途徑產生抑癌效應[4]。

2.2 MEG3啟動子CpG島高甲基化促進腫瘤發展 研究證實，MEG3啟動子CpG島高甲基化是引起MEG3基因表達水平降低或缺失的主要原因。在多種腫瘤細胞株系和原始腫瘤樣本中，多種抑癌基因存在高甲基化現象。在卵巢上皮癌組織和人類卵巢上皮癌細胞株系中MEG3表達缺失或下降，并且二者MEG3基因啟動子均高甲基化[11]。

Lu等[7]采用qRT-PCR技術分析MEG3在五大胃癌細胞株系SGC7901、AGS、MGC803、MKN45和MKN28中的表達，結果顯示，相對于正常胃上皮細胞株系GES-1，胃癌細胞株系MEG3表達水平顯著下降，其表達下調原因可能與MEG3-DMRs高甲基化有關。在對多發性骨髓瘤的甲基化狀態分析發現，在34.9%MDS和47.6%的急性骨髓性白血病中均出現MEG3啟動子異常甲基化[16]。MEG3啟動子甲基化可能機制主要有三個：①原始的隨機的甲基化事件為細胞的克隆選擇和增殖提供了生長優勢；②順式作用元件例如轉錄因子PU.1和雌激素受體ERα或組蛋白甲基轉移酶G9a和EZH2促進甲基化轉移酶與甲基化靶點結合；③某些轉錄因子的缺失導致受CpG島影響的DNA甲基化擴散[17]。以上機制均可導致MEG3基因表達水平降低或缺失，促進腫瘤的發生發展。

對所有已知印記位點的人類HCC表達情況進行Meta分析，結果確定DLK1-MEG3位點印記基因的丟失是普遍存在于HCC的表觀遺傳學畸變。通過實驗驗證在抑制DNA甲基化轉移酶1的情況下，HCC細胞MEG3表達可恢復，明確了DNA甲基化程度增加與MEG3表達下降之間的負性關系[18]。

進一步的研究顯示，IG-DMR和MEG3-DMR是DLK1-MEG3位點的印記控制中心，且MEG3-DMR的甲基化狀態受IG-DMR控制。相較于正常腦膜樣本，腦膜瘤中DLK1-MEG3位點內IG-DMR的CpG島甲基化水平升高，使該處的cAMP反應原件無法與轉錄因子結合，造成MEG3表達的缺失，無法發揮其抑癌作用，促進腫瘤的發展[3，13]。

3 展望

基因組學的不斷發展與科研技術的不斷進步，使人們對MEG3的認識不斷深入，其在腫瘤中的作用機制也逐漸被發掘及完善。在腫瘤發病率居高不下的現狀下，MEG3少見的抑癌特性促使研究者們想要進一步剖析它的生物學作用機制，將其作為相應的生物標志物或治療靶點并實際應用到臨床。因此，進一步明確MEG3在腫瘤中的作用機制將成為腫瘤診斷和腫瘤治療的重要發展方向。

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Functions and mechanisms of lncRNA MEG3 in tumors.

SU Dong-mei1,ZOU Ling-song2,HE Rong-quan3,CHEN Gang2.1.Department of Pathology,Red Cross Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi,CHINA;2.Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,Guangxi,CHINA;3.Department of Medical Oncology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,Guangxi,CHINA

Maternally expressed gene 3(MEG3)is an imprinted gene located at the imprinted DLK1-MEG3 locus in chromosome 14q32.3.MEG3 is a long noncoding RNA(lncRNA)and it expresses aberrantly in tumor tissues.MEG3 plays a vital role in the genesis and development of tumor via multiple mechanisms.In this review,we focus on the mechanisms of MEG3 in tumor.

MEG3;Tumor;Mechanism;Long noncoding RNA(lncRNA)

R73-3

A

1003—6350（2015）10—1472—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0524

2014-10-19)

陳 罡。E-mail：chen_gang_triones@163.com