帕尼單抗治療K-RAS野生型轉移性結直腸癌的觀察與護理

岑華芳 徐炯源 鄒本燕 吳雪梅

(1.中山大學腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060；2.廣州復大腫瘤醫院，廣東 廣州 510060)

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帕尼單抗治療K-RAS野生型轉移性結直腸癌的觀察與護理

岑華芳1徐炯源2鄒本燕1吳雪梅1

(1.中山大學腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060；2.廣州復大腫瘤醫院，廣東 廣州 510060)

目的 針對帕尼單抗治療K-RAS野生型轉移性結直腸癌的療效與護理，觀察其化療毒性反應。方法 回顧41例轉移性結直腸癌的病人，接受帕尼單抗治療，治療中對化療毒性反應給予積極有效的護理。結果 截止至2013年7月，41例轉移性結直腸癌病人，部分緩解6例，穩定20例，進展13例，無法評價2例，出現不同程度的皮疹41例，注射部位反應或者注射部位周圍的反應1例，肝腎功能損害較輕。結論 帕尼單抗治療在曾接受過治療的、患有野生型K-RAS轉移性結直腸癌患者中，取得較好的療效，毒副反應不可忽視，積極有效的護理可預防和減少不良反應的發生，確保整個治療順利進行。

腫瘤； K-RAS野生型轉移性結直腸癌； 帕尼單抗； 護理

Tumor； K-RAS wild-type metastatic colorectal cancer； Panitumumab； Nursing

分子靶向藥物治療晚期腫瘤，無論是用于單一療法還是與化療合用，其療效已在不同類型的腫瘤治療中得到證實[1]，目前己批準用于治療晚期/轉移性結直腸癌的分子靶向藥物均為單抗藥物。帕尼單抗是直接作用于表皮生長因子受體的抗體，并且許多實驗室檢測都已表明帕尼單抗可以抑制該受體的活性，并抑制腫瘤細胞的生長[2]。帕尼單抗是第一個完全人源化單克隆抗體，其靶向作用于表皮生長因子受體(EGFR)。2006年9月，美國FDA批準帕尼單抗三線治療轉移性結直腸癌患者；2008年9月，帕尼單抗在許多歐盟國家上市，用于三線治療EGFR過表達且K-RAS野生型的轉移性結直腸癌患者。2011年6月，基于三期試驗的數據，歐盟批準帕尼單抗聯合化療一線、二線治療K-RAS野生型的轉移性結直腸癌患者。近年來，我科應用帕尼單抗三線治療EGFR過表達且K-RAS野生型的轉移性結直腸癌，取得較好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年7月—2013年7月在我科共篩選132例曾接受過治療的轉移性結直腸癌患者,其中70例為K-RAS野生型，62例為K-RAS突變型及其它，經過篩選并成功入組41例K-RAS野生型，開始進行帕尼單抗治療，其中男25例、女16例，年齡18～75歲。

1.2 方法

1.2.1 使用帕尼單抗治療的病人將每隔14 d經靜脈接受一次劑量為6 mg/kg的帕尼單抗，直至病情惡化、不能耐受藥物、撤銷知情同意或死亡為止。

1.2.2 受試者在接受本研究治療時，不允許交叉使用其他抗EGFR抗體，并將接受有關生存狀況的隨訪，直至其完全撤銷知情同意、死亡或長期隨訪期結束。

1.3 納入標準 (1)經組織學或細胞學確診的結腸或直腸腺癌。 (2)經試驗方案指定測試確定的腫瘤狀態為野生型。(3)必須接受過含伊立替康的化療和含奧沙利鉑的化療，以治療轉移性疾病且以失敗告終。可先后或同時給予奧沙利鉑和伊立替康。 (4)實驗室檢查在治療前10 d以內：血常規：包括嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)≥ 1.5×109/L，血小板計數≥ 75×109/L，血紅蛋白≥ 8.0 g/L；腎功能：肌酐≤1.5×ULN；肝功能：天門冬苷酸轉氨酶(AST)≤3×ULN，丙氨酸轉氨酶(ALT)≤3×ULN ；代謝功能：鎂≥正常下限。

1.4 排除標準 曾接受EGFR靶向抗體療法(如，帕尼單抗或西妥昔單抗)，或小分子EGFR抑制劑(如：吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼)。

1.5 療效評價 在第(6±1)周時和之后每(8±1)周，進行腹部、盆腔及胸部的影像學檢查(CT或MRI)，并對所有其他病灶進行腫瘤評估。在下一次計劃給藥之前，必須獲得結果。采用1.1版RECIST對病灶反應進行評估。

2 結果

2.1 療效 41例病人治療后，部分緩解6例，穩定20例，進展13例，無法評價2例。

2.2 毒性反應(評估采用國際癌證研究所NCI CTC AE第4.0版本分級量表) (1)皮膚毒性：所有病人均出現不同程度的(痤瘡樣)皮疹,其中Ⅲ度1例，Ⅱ度10例，Ⅰ度30例。(2)甲溝炎：其中Ⅱ度2例，Ⅰ度1例。(3)電解質紊亂(低鎂血癥)41例病人有1例發生。(4)消化道反應，3例發生食欲下降Ⅰ度，1例發生腹瀉Ⅰ度。(5)其他，肝腎功能損害較輕，41例有1例出現谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶輕度升高(Ⅰ度)，41例病人心功能、肝腎功能基本正常。

3 護理

3.1 健康宣教 首次輸注帕尼單抗的病人，心理都會出現不同程度焦慮、恐懼,不良的情緒反應會增加藥物的不良反應,因此，在治療前后應與病人及家屬充分有效溝通，或通過已接受該藥物治療的病人現身說法，消除顧慮，使病人以積極的心態接受治療。飲食護理,治療前一天進食低脂肪、高維生素、高碳水化合物的飲食,盡量避免空腹進行藥物治療,避免增加藥物的不良反應。

3.2 使用帕尼單抗注意事項 帕尼單抗采用孔徑為0.2 μm或0.22 μm的結合濾器，通過外周輸液管或內置式插管在(60±15) min內完成帕尼單抗輸液。如果帕尼單抗劑量能被很好耐受,則隨后每次靜脈輸液時可在(30±10)min內完成帕尼單抗給藥。對于高于1 000 mg的劑量，輸液時間應延長至(75±30) min。

3.3 主要毒性反應觀察與護理

3.3.1 皮疹(痤瘡樣) 皮疹常分布于臉部、上胸部及背部，也可分布于身體其他部位[3-6](接受帕尼單抗治療的受試者從治療第1天前24 h開始，接受下述處理，并持續給藥至少6周)。痤瘡樣皮疹分為5級(參考常見不良反應事件評價標準 NCI CTC AE 4.0 進行分度)，簡單來講，根據丘疹和膿包發生占體表面積百分比小于10%是Ⅰ度，10%～30%體表面積為Ⅱ度，大于30%為Ⅲ度，任何體表面積都有的為Ⅳ度，Ⅳ與Ⅴ度極少發生。

3.3.1.1 輕度(Ⅰ度、Ⅱ度)皮疹 發生率高，但程度輕，患者自主癥狀不明顯，日常生活輕度受影響，一般不需要口服抗生素，以局部皮膚處理為主，其中預防性及治療性措拖包括：(1)在每日清晨起床后，將保濕劑涂于面部、手、腳、頸部、背部與胸部。(2)由于本品是一種四環素衍生物，因而病人應避免長時間暴露于直射太陽光或紫外光。這樣的暴露可能導致病人曬傷反應加重(皮膚紅斑)，在出門前，將防曬霜[不含對氨基苯甲酸(PABA)、防曬因子(SPF)15或30以上]，涂于暴露的皮膚處。避免暴露于日光下：采用防曬因子較高的防曬霜，并戴帽子。(3)入睡前，外用氫化可的松(1%或2.5%)軟膏和(或)1%克林霉素凝膠，涂于面部、手、腳、頸部、背部與胸部。(4)預防性使用不含酒精的潤膚露與保濕劑，以防皮膚變干(干皮病)。

3.3.1.2 中度(Ⅲ度)皮疹 本組病人發生1例，大于30%的體表都有丘疹與膿包，伴有發紅、瘙癢及表皮剝脫，個人自理能力受限。該例發生在帕尼單抗連續10周治療后，病人由于瘙癢難受，抓破表皮，以至皮膚破潰，感染，帕尼單抗治療因此不良事件停止，經以下積極對癥治療，2周后癥狀好轉。具體措施包括：(1)密切觀察，注意病人全身狀況及皮膚潰爛的發生部位、分布、大小、數目、顏色、邊緣清楚與否、形狀、基底及表面分泌物等情況。(2)對于破潰的創面，局部可涂擦新霉素鋅氧糊劑等。如果分泌物特別多，首先清創潰瘍創面，將表層壞死物及分泌物清除，用生理鹽水沖洗干凈后，外涂藥膏厚約2～3 mm。如發生真菌感染，使用制霉菌素甘油涂擦效果比較好。分泌物多者，每日換藥兩次、少者每日換藥一次，7～14 d即可見瘡面顏色轉向正常，慢慢恢復[7]。(3)進行細菌培養、真菌檢查，根據檢查結果，口服抗生素(如100 mg強力霉素，每日兩次)，但對強力霉素或四環素過敏的病人不應服用強力霉素。(4)采用口服用抗組胺藥物治療瘙癢。(5)增加全身的營養支持，以增強抵抗感染能力。

3.3.2 甲溝炎 (1)洗刷前戴手套；盡量保持手部干燥、不沾水。(2)所有病人盡量不要穿過緊的鞋子，減少對甲溝造成摩擦或壓力，鼓勵病人多使用潤膚霜，指甲周圍經常涂抹外用石蠟油(如凡士林等)。(3)Ⅰ度以上的甲溝炎，會導致感染風險增大；因此，可以考慮外用抗菌劑(如洗必泰)，若出現繼發性細菌感染，按照醫囑則應口服抗生素，并考慮轉診至皮膚科或感染性疾病專家處。(4)Ⅱ度以上的甲溝炎，考慮在指甲周圍區域使用0.05%氯倍他索軟膏(外用強效激素)，2～3次/d，并考慮用繃帶或保鮮膜包裹患處，為了減少疼痛、紅、腫，應考慮短期應用非甾體抗炎藥，如布洛芬400 mg，2～3次/d(無禁忌癥情況下)。(5)對于指甲周圍有化膿性肉芽腫性病灶，考慮每周外用硝酸銀進行治療。

3.3.3 電解質紊亂(低鎂血癥) 密切觀察病人精神狀況及全身有沒有脫水狀況，低鎂血癥的病人一般表現為精神緊張，易激動，股震顫，手足抽搐等。

若出現脫水，則應遵醫囑于積極補液，并補充鎂劑。本組病例中僅有一例發生了低鎂血癥，發生率極低，而且臨床癥狀不明顯，僅有輕度的精神緊張，建議使用本藥物的全過程中，當出現低血鎂，應根據院內診療標準及低血鎂的程度，通過口服或腸外給藥進行替代治療，或兩種途徑同時使用。在整個治療給藥過程中，建議將病人的血鎂參數維持在本地診療規范規定的正常值范圍內。

3.3.4 消化道反應(腹瀉) 評估病人的大便情況，有無血便或黑便，有無發熱，有無全身脫水癥狀。(1)腹瀉Ⅰ度的病人，需要調整飲食結構，發生腹瀉情況，宜進食清淡易消化飲食，禁酒，忌肥肉，堅硬及含粗纖維多的蔬菜、生冷瓜果，油脂多的點心及冷飲等。(2)腹瀉Ⅱ度以上的病人，應遵醫囑早期應用洛哌丁胺，護士教會病人使用如下藥物，首次服用2片(4 mg)洛哌丁胺，其后每4 h服用1片(2 mg)，直至12 h內受試者不再腹瀉(腸蠕動)。 夜間，受試者應每4 h服用洛哌丁胺2片，如果是單純性腹瀉，1～2級腹瀉，無合并癥狀或體征，則鼓勵經口補液 (8～10杯/d) 及干凈流質飲食或BRAT飲食(香蕉、米飯、蘋果和土司)，使用洛哌丁胺 4 mg，而后2 mg/4 h，或每次稀便后服用，若緩解，12 h內無腹瀉，則停用洛哌丁胺。3.3.5 肝腎功能損害 本組病人僅1例病人發生ALT Ⅰ度升高，無明顯臨床癥狀，囑病人注意多休息，給予保肝藥物治療，如復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨氯化鈉等。整個治療過程中監測肝腎功能。

隨著結直腸癌患病率逐年上升，針對結直腸癌藥物治療的研究，無論臨床前研究及臨床研發也越來越多，而帕尼單抗(商品名Vectibix?)已經被美國食品藥品管理局(FDA)，歐洲、加拿大、瑞士、澳大利亞的相關藥品監管機關批準用于治療EGFR受體陽性并且接受標準化療時或化療之后病情惡化的結直腸癌病人。盡管相關藥品監管機關已經批準使用帕尼單抗，但在中國，目前仍被認為是一種試驗性藥物，其療效及毒性反應仍有待進一步探索及總結。

[1] 曾俊萍，尹蘋，徐克前.EGFR和KRAS基因在結直腸癌中的研究進展[J].廣東醫學,2013，34(15):2419-2422.

[2] 宋丹丹，盧任期.表皮生長因子受體抑制劑的皮膚反應及治療[J].國際皮膚性病學雜志，2010，3(6)：322-324.

[3] 王琳，陳映霞.國人結直腸癌k-ras基因突變狀態及其對抗EGFR單抗聯合化療的反應[J].腫瘤研究與臨床，2010，22(7)：458-460.

[4] 何偉娜，孫亞紅，盛立軍.西妥昔單抗聯合化療治療晚期結直腸癌臨床療效觀察[J].中國實用醫藥，2012，7(11)：146-147.

[5] 龍玲，孫德佳，葉容.EGFR分子靶向藥物痤瘡樣皮疹中皮膚護理方法探討[J].中國美容醫學，2012，21(18)：605.

[6] 宋西娟，來純云.兩種方法治療靶向藥物所致面部痤瘡樣皮疹的研究[J].中國醫藥導報，2012，9(9)：59-60.

[7] 肖鋒.分子靶向藥物少見不良反應及對策[J].癌癥進展，2011，9(3)：284-288.

岑華芳(1981-)，女，廣東，本科，護師，從事臨床護理工作

R473.73,R735.3+7

B

1002-6975(2015)17-1596-03

2015-02-21)