伊曲茶堿合成工藝改進

李興泰，李程鵬

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255000）

·工業藥學·

伊曲茶堿合成工藝改進

李興泰，李程鵬

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255000）

以碳酸二甲酯、藜蘆醛為起始原料，經過亞硝化、還原、上側鏈、甲基化等反應工序，制備得到目標產物伊曲茶堿，工藝穩定、環境友好，且收率高、成本低具有廣闊的市場前景。

伊曲茶堿；抗帕金森藥；合成

伊曲茶堿（Istradefylline），系日本Kyowa Hakko Kogyo株式會社研發的選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，用于治療帕金森病，作用機理新穎，被認為是一種最好的候選藥物［1～3］。于2013年5月上市。伊曲茶堿的生產工藝包括亞硝化、還原、上側鏈、環合及甲基化等工序。在上述工藝過程中以上側鏈和甲基化為主要質量控制點。其中上側鏈工序中存在側鏈為羧酸或酰氯兩種基團的反應方式［4，5］?？紤]到原料的易得性與經濟性，本研究選用了還原產物與酰氯基團進行反應，可得收率理想和純度較高的目標產物；甲基化工序選用環境友好型試劑碳酸二甲酯替代碘甲烷，體現其經濟性與環保性優勢。其合成路線如圖1所示。

1 實驗部分

1．1 實驗儀器及試劑 安捷倫1260液相色譜儀；LQT－XL型液相質譜儀；Ascend－600型核磁共振儀；YRT－3熔點儀；碳酸二甲酯、一乙胺、氰乙酸、藜蘆醛、丙二酸、吡啶、哌啶、亞硝酸鈉、醋酐、保險粉、二氯甲烷、氫氧化鈉、鹽酸，以上試劑均為化學純。

1．2 工藝過程

1．2．1 1，3－二乙基脲（3）制備 碳酸二甲酯（2）（94 g，1．03 mol）與70%的一乙胺水溶液（200 g，3．1 mol）加入到高壓釜中，氮氣置換釜內空氣3次，然后升溫至180℃，保溫反應4 h。待反應結束后，將反應液降溫至室溫，將反應液減壓蒸干得油狀固體72 g，并用甲基叔丁基醚精制得到白色針狀結晶（3）（61．2 g，收率為51%），mp：109～111℃（文獻值：109．5℃），液相純度99．8%。

1．2．2 1，3－二乙基－6－氨基脲嘧啶（4）制備［6，7］1，3－二乙基脲（3）（58．0 g，0．5 mol）與氰乙酸（48 g，0．55 mol）加入到乙酸酐中，升溫至95℃，保溫反應30 min。待反應結束后將醋酐減壓蒸干，降溫至室溫后向剩余物中加入240 mL純化水，并用40%氫氧化鈉調節pH＝14，升溫回流后降溫至室溫、過濾，濾餅用40%乙醇洗滌，得白色針狀結晶1，3－二乙基－6－氨基脲嘧啶（4）（85．1 g，收率為93%），mp：194～195℃（文獻值：195℃），液相純度99%。

1．2．3 1，3－二乙基－6－氨基－5－亞硝基脲嘧啶（5）制備［6，7］化合物4（74 g，0．4 mol）溶解于14．5%的亞硝酸鈉水溶液200 mL中，將反應液升溫至85℃，向反應液中緩慢滴加50%醋酸水溶液，溶液中有淡紫色固體系出，繼續滴加醋酸至pH＝4，控制反應溫度不超過90℃，保溫反應10 min，將反應液降溫至（4±2）℃，過濾、濾餅用純化水洗滌至中性；60℃干燥5 h，得淡紫色固體（5）（82 g，收率為95%）。mp：203．0～203．5℃（文獻值：204℃），液相純度99．5%。

1．2．4 1，3－二乙基－5，6－二氨基脲嘧啶（6）制備［6，7］化合物5（43 g，0．2mol）溶于14．5%的氨水溶液600mL中，將反應液升溫至60℃，將保險粉（180 g）分4次加入到上述反應液中，每次間隔30 min，反應液顏色由淡紫色逐漸變為黃綠色最終為淺黃色，則反應結束；此時將反應液減壓蒸干得化合物（6）（38．4 g，收率為96%）。由于化合物（6）不穩定，故將中間體溶于860 mL二氯甲烷中待用。

圖1 伊曲茶堿合成路線

1．2．5 （E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酸（8）制備 化合物（7）（42 g，0．25mol）與丙二酸（40 g，0．38mol）加入到126mL吡啶中，并向其中加入4．2 mL哌啶，將反應液升溫至回流（114～116℃），保溫反應7 h，待反應結束后降溫至室溫，并控制反應溫度向其中緩慢加入鹽酸調節pH＝2，過濾、濾餅用50%乙醇洗滌濾餅，70℃干燥15 h，得化合物（8）（48 g，收率為92%），mp：181～182℃（文獻值：181～183℃），液相純度98%。

1．2．6 （E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酰氯（9）制備 化合物（8）（54 g，0．26 mol）溶解于540 mL二氯甲烷溶液中，并向其中加入0．35 mL DMF和23．1 mL氯化亞砜，室溫攪拌2 h，反應結束后減壓蒸干溶劑，得到化合物（9）（58 g，收率為99%）；將化合物（9）溶于430 mL二氯甲烷。

1．2．7 （E）－1，3－二乙基－6－氨基－5－（3，4－二甲氧基苯基丙烯?；┌被蜞奏ぃ?0）［7］向化合物（6）的二氯甲烷溶液中加入64 mL吡啶，然后向反應液中緩慢滴加化合物（9）的二氯甲烷溶液，控制反應液溫度為20～25℃反應16 h，待反應結束后，減壓蒸干二氯甲烷得黑色油狀固體，用70%的乙醇精制得到化合物（10）（66 g，收率為85%），mp：114～115℃（文獻值：115～116℃），ESI－MS（m／z）：389．3［M＋H］＋，液相純度99．5%。

1．2．8 （E）－8－［2－（3，4－二甲氧基苯基）乙烯基］－1，3－二乙基－3，7－二氫－1H－嘌呤－2，6－二酮（11） 化合物10（38．8 g，0．1mol）溶于400mL二氧六環中，并向其中加入等體積的1N的氫氧化鈉溶液，將反應液升溫至回流，并保溫反應2 h，反應完全后降溫至室溫，并用鹽酸調節pH＝2，析出白色固體，過濾、濾餅用純化水洗滌，80℃烘干12 h得白色粉末固體（11）（24．5 g，收率為64%），mp：267～269℃（文獻值：267℃），ESI－MS（m／z）：371．2［M＋H］＋，液相純度99．5%。

1．2．9 伊曲茶堿（1）［8］化合物（11）（18．7 g，0．05 mol）溶于260 mL DMF中，并向其中加入19．2 g粉末狀碳酸鉀和29 mL碳酸二甲酯，將反應液升溫至90℃，保溫反應1 h，反應完畢后趁熱過濾除去碳酸鉀，將濾液降溫至（0±2）℃，保溫析晶，待固體析出后過濾，濾餅用純化水洗滌，并用甲醇避光精制，得到淡黃色針狀晶體1（18．4 g，收率為96%）。mp：190～192℃（文獻值：191℃）；液相純度99．8%；ESI－MS（m／z）：385．2［M＋H］＋；1H－NMR（CDCl3）δ：1．26（t，3H，CH3），1．39（t，3H，CH3），3．93（s，3H，OCH3），3．96（s，3H，OCH3），4．06（s，3H，NCH3），4．09（q，2H，CH2），4．21（q，2H，CH2），6．78（d，J＝15．5 Hz，1H，CH），6．89（d，J＝8．3 Hz，1H，Ar－H），7．09（d，J＝1．9 Hz，1H，Ar－H），7．17（dd，J1＝1．9 Hz，J2＝8．3 Hz，3H，Ar－H），7．73（d，J＝15．5 Hz，1H，CH）；13C－NMR（125 MHz，CDCl3）δ：13．3（CH3），13．4（CH3）31．5（N7CH3），36．3（CH2），38．4（CH2），55．9（OCH3），56．0（OCH3），108．0（C5），109．3（CaromaticH），109．5（CaromaticH），111．2（Cvinylic C＝O），121．2（CaromaticH），128．6（Caromatic C＝），138．1（Cvinylic-Ar），148．2*，149．2*，150．2*，150．4*，150．7*，155．0* ppm（*Cxanth．or Caromatic OCH3）。

2 結論

上述方法工藝穩定、操作簡單、且避免使用有毒有害甲基化試劑，環境成本低，總體收率較高，能夠符合工業化生產的需要，具有廣闊的市場前景。

［1］ 蘇雅茹，蔣雨平．Istradefylline將是治療帕金森病的新型藥物［J］．中國臨床神經科學，2004，12（1）：85－88．

［2］ 羅京京．抗帕金森病藥Istradefylline［J］．藥學進展，2004，28（12）：574－575．

［3］ Chen JF，Schwarzschild MA．Gene knockout approach to adenosine A2A receptors in parkinson′s disease［J］．Drug Dev Res，2003，58（4）：354－367．

［4］ Jrg M，Shonberg J，Mak FS，et al．Novel adenosine A（2A）receptor ligands：a synthetic，functional and computational investigation of selected literature adenosine A（2A）receptor antagonists for extending into extracellular space［J］．Bioorg Med Chem Lett，2013，23（11）：3427－3433．

［5］ Labeaume P，Dong M，Sitkovsky M，et al．An efficient route to xanthine based A（2A）adenosine receptor antagonists and functional derivatives［J］．Org Biomol Chem，2010，8（18）：4155－4157．

［6］ Blicke FF，Godt HC．Reactions of 1，3－dimethyl－5，6diaminouracil［J］．JAm Chem Soc，1954，76（10）：2798－2800．

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［8］ Miwa K，Ito K，Kato N，et al．Synthesis of uracil derivation：JP，1997040652［P］．1997－02－10．

Synthesis process optim ization of istradefylline

LIXing-tai，LICheng-peng
（Shandong Xinhua Pharmaceuticals Co．，Ltd.，Zibo 255000，China）

Istradefylline was synthesized from ethamine and methyl－carbonate by condensation，cyclization，nitrosation and reduction，followed by cyclization and methylation．This technology had process stability，environment friendly，high yield，low cost，and broad market prospects．

Istradefylline；Antiparkinsonian；Agent synthesis

TQ460．31

A

2095－5375（2015）09－0553－003

李興泰，男，高級工程師，研究方向：有機合成、藥物化學，E－mail：lixingtai＠xhzy．com