臨床藥師參與1例急性彌漫性肺間質病變的藥物治療實踐

郝忻偉，孫 銅

(1.濟鋼總醫院藥劑科，山東 濟南 250101;2.山東省執業藥師協會，山東 濟南 250101)

彌漫性肺間質病變是以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和纖維化為主要病理特征的一組疾病，可見于多種病種，臨床診斷有時較困難［1］。其治療主要是對癥處理，對存在感染的病例，根據病原菌選擇抗感染藥物，此外，糖皮質激素類藥物作為肺間質病變的常用治療藥物，其劑量的調整、療程的控制在該類疾病的治療中十分重要，因此，加強藥學服務十分必要。現將臨床藥師參與的1例急性彌漫性肺間質病變的治療過程進行分析，以探討藥師在該重癥治療過程中的藥學服務，切實發揮臨床藥師的作用。

1 病例資料

患者，青年女性，體重38 kg，身高162 cm，因“咽痛流涕半月，胸悶憋喘12 d”入院。2014年11月26日外院胸部計算機斷層攝影肺血管造影(CTPA)示:雙肺彌漫性結節及小結節，性質待定，過敏性肺泡炎待排;右肺上葉陳舊結核可能。入院診斷為彌漫性肺間質病變，急性粟粒性肺結核，急性間質性肺炎?

2 藥物治療過程

患者2014年11月29日入院后胸部CT提示:雙肺彌漫性間質病變，右肺上葉可見纖維鈣化灶，C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)均顯著升高，因此綜合影像學特點及臨床癥狀，考慮粟粒性肺結核可能性大，但同時不排除特發性間質性肺炎、病毒感染等。遂給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd治療8 d、奧司他韋口服抗病毒治療10 d、替考拉寧200mg qd抗感染治療8 d、亞胺培南0.5 g q 6 h抗感染治療6日后降階梯改為哌拉西林/他唑巴坦治療16 d，同時應用四聯抗結核藥物。患者喘憋癥狀較前明顯好轉，遂于2014年12月3日將甲潑尼龍琥珀酸鈉改為甲潑尼龍片24mg qd口服，患者喘憋癥狀逐漸減輕，可輕微活動。4日測患者血常規，血沉、PCT較前好轉，T－sport結果陽性。停用替考拉寧，單用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染。9日復查胸部CT雙肺彌漫性間質病變較前減輕，遂于11日將甲潑尼龍片減量至16mg。

但于14日患者出現低熱、咽痛，藥師與醫師討論后考慮為激素減量過快引起，遂將甲潑尼龍片增至24mg qd，后患者未再發熱，15日停用哌拉西林鈉他唑巴坦。17日測血常規中性粒細胞比例略高，白細胞計數無明顯異常，藥師同醫師討論后認為抗感染指征不充分，因此未加用抗生素治療。18日患者再次出現發熱(37.7℃)、活動量較前減少、喘憋癥狀較前略有加重，考慮患者使用激素近一個月，不排除合并感染，因此給予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g ivdrip qd抗感染，痰熱清注射液清熱解毒，后患者未再發熱，用藥11日后停藥。但22日復查胸部CT較前加重，遂于24日將激素加量，改為甲強龍40mg qd ivdrip 15 d，激素增量后患者喘憋癥狀較前緩解，無發熱，無咳嗽、咳痰，遂停甲潑尼松琥珀酸鈉，藥師建議改為甲潑尼龍片早20mg、下午12mg口服，醫師采納，后患者癥狀逐漸好轉，2015年1月16日復查胸部CT示:雙肺彌漫性間質性病變，較前減輕。患者于1月25日出院，院外繼續應用四聯藥物抗結核治療、激素、保護胃黏膜治療，半年后復查。

3 用藥分析與藥學監護

3.1 主要治療用藥分析

3.1.1 抗結核治療 急性粟粒性肺結核有3類高危人群，兒童或抵抗力較差者、免疫缺陷者、孕婦。此患者體重輕(BMI:14.5)，營養較差，自述平時體質弱，免疫力較低，具有發熱、盜汗等癥狀，T－sport實驗陽性，且影像學支持，急性粟粒性肺結核可能性大，因此初始治療根據中華醫學會2013年《肺結核診斷與治療指南》，給予“異煙肼片0.3 g qd、利福平膠囊 0.45 g qd，吡嗪酰胺片 0.75 g bid，乙胺丁醇片0.75 g qd”藥物治療［2］。后患者行CT引導下胸腔穿刺活檢，病理結果回示:少量肺組織，可見非壞死性肉芽腫，肺結核尚不能完全排除，因此繼續抗結核治療，但該患者抗酸桿菌涂片檢查陰性、患者需繼續抗結核治療。肺穿刺活檢行實時定量聚合酶鏈反應(PCR)檢測結果顯示結核陰性，根據菌陰肺結核診斷標準，目前無法完全確診為粟粒性肺結核，屬于診斷性抗結核治療。

3.1.2 抗菌藥物的使用 患者入院測血氧飽和度90%，病情較重，因患者嚴重憋喘，病情危重，初始治療給予亞胺培南西司他丁鈉聯合替考拉寧“重拳出擊”抗感染治療。亞胺培南為碳青霉烯類抗生素，既具有第一代頭孢菌素強大的抗革蘭陽性菌的作用特點，又具有第三代頭孢菌素對陰性桿菌產生的廣譜β內酰胺酶的高度穩定性，對陰性桿菌，包括耐藥陰性桿菌有極強的抗菌活性，極易對β－內酰胺類抗生素產生耐藥性的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、脆弱擬桿菌等，對該藥也高度敏感。因此其抗菌譜幾乎包括了臨床上所有的有意義的致病菌。替考拉寧對厭氧的及需氧的革蘭陽性菌均有抗菌活性，其抗菌譜范圍同萬古霉素相似。由于替考拉寧獨特的作用機制，很少出現耐替考拉寧的菌株。所以對青霉素類及頭孢菌素類，大環內酯類，四環素和氯霉素，氨基糖苷類和利福平耐藥的革蘭陽性菌，仍對替考拉寧敏感。二者聯用，基本覆蓋臨床所有有意義的致病菌，包括各種耐藥菌。治療6日患者癥狀持續好轉后，又根據藥敏實驗結果將亞胺培南西司他丁鈉降階梯為哌拉西林鈉他唑巴坦，哌拉西林鈉他唑巴坦對呼吸道常見病原菌具有較好的廣譜抗菌作用。使用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染14日，憋喘癥狀減輕，肺炎抗感染療程已滿，停用抗感染藥物。但患者后于2014年12月18日再次出現發熱、喘憋癥狀較前略有加重，考慮患者激素治療近1個月，有一定程度的免疫抑制，不能排除合并感染，而查G試驗、GM試驗均為陰性，且胸部CT表現不典型，暫不考慮真菌感染可能，因此可能合并細菌感染可能性大，給與莫西沙星0.4 g qd抗感染治療。莫西沙星為第四代喹諾酮藥物，抗菌譜廣，對呼吸道常見致病細菌及部分耐藥菌均有較高抗菌活性，此外對肺炎衣原體、支原體、軍團菌以及脆弱擬桿菌等厭氧菌也有較強抗菌作用。莫西沙星在支氣管、肺組織藥物濃度可高于或等于血藥濃度，其消除半衰期為約12 h。綜上所述整個抗菌藥物的應用過程遵循了重癥患者“重拳出擊”、癥狀控制后“降階梯”并根據藥敏結果及病原學選擇抗菌藥物的原則，用法用量適宜，療程得當。

3.1.3 糖皮質激素的使用 糖皮質激素可以減輕全身炎癥反應，從而改善機體的一般情況。另外，應用激素不僅能減輕肺的滲出、損傷，也可防止或減輕后期的肺纖維化［3］。Agustí等［4］的研究表明:短期應用糖皮質激素，不僅抑制炎癥反應，而且可降低患者的死亡率，預后較好。該患者不排除特發性間質性肺炎，在特發性間質性肺炎中對糖皮質激素治療效果較好的有隱源性機化性肺炎(COP)及非特異性間質性肺炎(NSIP)兩種類型。NSIP及COP目前對于理想的糖皮質激素治療劑量及療程都尚無充足的循證醫學證據。建議起始劑量為潑尼松(或等效劑量甲潑尼龍或潑尼松龍)0.75～1mg·(kg·d)－1，4 ～12 周左右對病情和療效進行評估，逐漸減量至維持劑量，一般療程6～12個月。如治療效果不佳，應停藥或改用其他藥物治療。IPF特發性肺纖維化建議起始劑量為潑尼松(或等效劑量甲潑尼龍或潑尼松龍)0.5mg·(kg·d)－1，口服 4周左右對病情和療效進行評估，然后0.25mg·(kg·d)－1，口服 8 周，然后減量至每日 0.125mg·kg－1或 0.25mg·kg－1隔日1 次服用。一般治療3個月觀察療效，若耐受好，可繼續治療至少6個月。如治療效果不佳，應停藥或改用其他藥物治療。患者肺部間質病變的另一種可能是結節病，首選口服糖皮質激素治療。治療4周后評估療效，如有效，則逐漸減量至維持劑量5～10mg·d－1。療程6～24個月，一般至少1年。如停藥后病情復發，再次糖皮質激素治療仍然有效，并在必要時加用免疫抑制劑治療［5］。

患者在2014年12月11日激素減量后出現發熱、咽痛癥狀，在長期使用糖皮質激素時，減量過快或突然停用可出現反跳現象，表現為使原發病復發或加重，應恢復糖皮質激素治療并常需加大劑量，穩定后再慢慢減量。例如結節病在停藥后病情復發，再次糖皮質激素治療仍然有效。

3.2 藥學監護

3.2.1 肝腎功能的監測 抗結核藥物多可引起肝功能的損害，且發生率較高，多種藥物聯用時更宜發生，因此在療程的前3個月應密切隨訪有無肝毒性征象出現，轉氨酶測定結果≥正常值的3倍時宜及時停藥并進行保肝治療。如異煙肼可引起輕度肝損害如一過性血清轉氨酶增高、黃疸等。吡嗪酰胺最常見不良反應也為肝臟損害，如血清轉氨酶升高，甚或出現黃疸。而與異煙肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性較低，但在肝功能減退時也需減少劑量［6］。抗菌藥物替考拉寧也可引起血清轉氨酶和/或血清堿性磷酸酶增高。亞胺培南西司他丁鈉可引起血清轉氨酶，膽紅素和/或血清堿性磷酶升高;肝衰竭(罕見)，肝炎(罕見)和暴發性肝炎(極罕見)。利福平可產生急性溶血或腎功能衰竭，引起尿液混濁或血尿，目前認為產生的機制是免疫反應所致;異煙肼在腎功能嚴重減退者則需減量。替考拉寧也可引起腎臟損害，引起血清肌酐升高甚至腎衰。

3.2.2 血液學變化 異煙肼可引起貧血、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多等，也可引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等;利福平可能引起白細胞和血小板減少，并導致齒齦出血和感染、傷口愈合延遲等。亞胺培南可引起嗜酸細胞增多癥、白細胞減少癥，中性白細胞減少癥等血液系統不良反應。

3.2.3 神經系統毒性 詢問患者有無手足發麻等感覺異常、肌力減退、反射減弱、肌痛等，異煙肼常見不良反應為周圍神經炎，嚴重者還可有肌肉萎縮及共濟失調等。另需注意使用抗結核藥物期間不宜與其他神經毒藥物合用，以免增加神經毒性。替考拉寧也偶可引起頭暈，頭痛等中樞神經系統反應。與其它β－內酰胺抗生素一樣，已有報道亞胺培南西司他丁鈉可引起中樞神經系統的副作用，如肌陣攣，精神障礙，包括幻覺、錯亂狀態或癲癇發作［7］。

3.2.4 監測血清尿酸濃度 吡嗪酰胺可引起關節痛，主要發生在大關節，多在開始用藥的1～2個月內，可能由于吡嗪酰胺促進腎小管對尿酸的重吸收，引起血清尿酸濃度增高，停藥后即緩解，必要時采用阿司匹林或其它鎮痛藥、丙磺舒等。與利福平同服時，吡嗪酰胺引起關節痛者明顯減少，可能系利福平抑制腎小管對尿酸的重吸收，減少了尿酸在關節中沉積。乙胺丁醇由于可使血清尿酸濃度增高，引起痛風性關節炎，因此在療程中也應定期測定血清尿酸［8］。

3.2.5 警惕激素的不良反應 患者使用激素治療時間較長，應在治療過程中監測激素所致不良反應，如血糖升高、胃黏膜損傷及骨質疏松，注意定期檢測血糖，注意飲食補充鈣、高蛋白飲食，必要時進行骨密度檢查［9］。醫師接收藥師意見給與患者碳酸鈣D3片預防骨質疏松，并給與質子泵抑制劑口服保護胃黏膜。

3.2.6 患者用藥教育 告知患者抗結核藥物的服藥時機:異煙肼適宜空腹服用，為提高血藥濃度，以1日量1次頓服為佳，并應避免與制酸藥同時服用。利福平空腹服用吸收迅速且維持時間長，正確用藥方法是在餐前2 h空腹頓服，不可服藥后立即進餐，不可用牛奶、豆漿、米湯沖服利福平。目前醫囑為晚間睡前頓服，可減少胃腸道刺激反應，并減少與異煙肼同服時不良反應增加的風險。吡嗪酰胺以空腹頓服為佳。空腹服用利于吡嗪酰胺發揮抗菌作用，與其他抗結核藥物聯合應用時也有利于協同發揮作用，但由于該藥可引起不同程度的胃腸道反應，藥師囑予以分次服用。另外需告知患者利福平服藥期間尿液、唾液、汗液等排泄物可呈橘紅色，以尿液為最明顯，此種現象為利福平代謝產物的顏色，屬正常反應，不影響治療。要告知患者激素治療可能帶來的副作用，要注意飲食補充鈣、高蛋白飲食，并避免高糖分的攝入，必要時進行骨密度檢查。

4 討論

正確診斷是有效治療的基礎，對于診斷不明確的重癥病號應盡快明確診斷，以免貽誤治療時機。本病例中，臨床藥師通過全程參與該患者的診斷、治療，在患者病情變化時協助臨床醫進行治療方案的調整，特別是激素類藥物的調整，提高了藥物的治療效果，也使臨床深刻了解到糖皮質激素是把雙刃劍，一方面通過抗炎緩解憋喘等中毒癥狀，另一方面也可抑制機體免疫，增加發生二重感染的幾率。臨床使用時需權衡利弊。在治療效果滿意需減量時應慎重，可能會出現病情反復的停藥反應。另外在不同肺部疾病的糖皮質激素應用時機、療程、減量過程等規范化需要更多的循證醫學證據的支持。

在整個治療過程中，通過臨床藥師對患者進行用藥監護、用藥教育，提高了患者的用藥依從性，減少藥物不良反應的發生率，充分體現了在“以患者為中心”的新型醫療模式中，臨床藥師在藥物治療學方面應發揮的作用，促進臨床合理用藥。

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