糖尿病患者不同病程狀態下血管內皮功能的比較研究

黃薇，李茂蓉，陳芳，張曉蓉，劉英

[北京市海淀醫院(北京大學第三醫院海淀院區),a 內分泌科，b 超聲科，c 圖書館，100080]

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·論著·

糖尿病患者不同病程狀態下血管內皮功能的比較研究

黃薇a，李茂蓉a，陳芳a，張曉蓉b，劉英c

[北京市海淀醫院(北京大學第三醫院海淀院區),a 內分泌科，b 超聲科，c 圖書館，100080]

[摘要]目的了解不同病程狀態下2型糖尿病患者血管內皮功能損害的差異，并探討其與各危險因素間的關系。方法選擇有或無血管并發癥的2型糖尿病患者各49例，年齡、體質量指數相匹配的健康對照44例。采用高分辨血管超聲儀測定肱動脈血流介導的內皮依賴性血管舒張功能(FMD)和硝酸甘油介導的非內皮依賴性血管舒張功能(GTN)。同時測定受試者的血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂及血尿酸。結果①糖尿病組與對照組比較，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(TC)、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸均明顯升高(P<0.01或P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇明顯降低(P<0.01)。但收縮壓、舒張壓、TC及血尿酸，僅顯示糖尿病有并發癥組高于對照組(P<0.05或P<0.01)，而無并發癥組與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。在糖尿病兩組之間，收縮壓、舒張壓、HbA1c及病程，有并發癥組明顯高于無并發癥組(P<0.01)。②糖尿病組的FMD和GTN明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)，有血管并發癥組更顯著低于無并發癥組(P<0.01)。糖尿病兩組的內膜中層厚度與健康對照組相比均增厚(P<0.05)，而糖尿病有無并發癥組之間比較差異無統計學意義。基礎血管內徑三組間差異無統計學意義(P>0.05)。結論2型糖尿病患者血管內皮功能明顯降低，病程長、有血管并發癥者降低更顯著。

[關鍵詞]糖尿病,2型；內皮,血管;危險因素

糖尿病患者合并動脈粥樣硬化性病變的發生率明顯高于非糖尿病患者，是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一，而血管內皮功能障礙，在動脈粥樣硬化的發生、發展中起到了十分重要的作用。本研究旨在探討不同時期病程狀態下2型糖尿病患者內皮功能損害的差異，以及與血糖、血脂等相關因素之間的關系。

1對象與方法

1.1研究對象選取2011年3月至2012年6月在我科住院的2型糖尿病患者98例，男58例，女40例；年齡30~70歲，平均年齡(52.7±10.4)歲。所有患者符合1999年WHO糖尿病診斷標準。為除外體質量指數對血管內皮功能的影響，從本院職工及體檢中心選取年齡、體質量指數相匹配的健康個體44例作健康對照組(對照組)。病例組分為兩組，至少合并一項糖尿病大血管或微血管病變者為有血管并發癥組，共49例。大血管病變包括：冠心病：明確診斷的心絞痛、心肌梗死或缺血性心電圖改變；腦血管病變及周圍血管病變；微血管病變包括：糖尿病特異性視網膜、腎臟病變。同期住院的除外上述情況者為無并發癥組，共49例。排除標準：免疫性血管炎；近3個月內發生急性心臟、腦血管事件；急慢性感染；糖尿病急性并發癥等。所有研究對象均簽署知情同意書，研究方案經本院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1檢測指標所有受試者于隔夜清晨空腹測量身高、體質量、血壓；取空腹靜脈血測量血糖(FBG)，肝、腎功能，總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血尿酸(UA)，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相色譜法。

1.2.2內皮功能測定內皮依賴的血流介導的血管擴張率(FMD)和非內皮依賴的血管擴張率(GTN)。按照文獻報道方法[1],在20~26 ℃室溫下，受試者安靜仰臥10 min。采用彩色多普勒超聲診斷儀(philips iu22)，L12-5 MHz高頻探頭。患者右上肢外展15°，于右肘上2~10 cm范圍內獲得肱動脈縱切面最清晰圖像處固定探頭，并標記位置。綁扎血壓計袖帶，測量靜息時舒張末期肱動脈內徑為基礎值(D0)。快速充氣加壓至270 mm Hg，4~5 min后快速放氣，于60~90 s內測量肱動脈內徑(D1)。休息10 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4~5 min后再次測量肱動脈內徑(D2)。每次測量保證肱動脈內徑均取同一部位。FMD以(D1-D0)/D0×100%表示；GTN以(D2-D0)/D0×100%表示。

2結果

2.1一般資料的比較三組之間，年齡、性別、體質量指數均差異無統計學意義(P>0.05)。糖尿病組與對照組比較，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、血尿酸均明顯升高(P<0.01或P<0.05)，HDL-C明顯降低(P<0.01)。但收縮壓、舒張壓、TC及血尿酸，僅顯示糖尿病有并發癥組高于對照組(P<0.05或P<0.01)，而無并發癥組與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。在糖尿病兩組之間，收縮壓、舒張壓、HbA1c及病程，有并發癥組明顯高于無并發癥組(P<0.01)。無并發癥組平均病程(4.5±4.2)年，有并發癥組平均病程(8.4±5.4)年，見表1。

2.2血管內皮功能超聲檢測結果比較與對照組比較，糖尿病組FMD、GTN均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，而有并發癥組更顯著低于無并發癥組(P<0.01)。糖尿病兩組的肱動脈內膜中層厚度與健康對照組相比均增厚(P<0.01)，而糖尿病有無血管并發癥組之間比較差異無統計學意義。基礎血管內徑三組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3相關性分析年齡、HbA1c、血尿酸與FMD之間存在負相關(r分別為-0.239、-0.196、-0.194，P<0.05)；HDL-C與FMD之間存在正相關(r=0.257，P<0.01)。年齡、空腹血糖、血尿酸、收縮壓、LDL-C、HbA1c、體質量指數與GTN之間存在負相關(r分別為-0.348、-0.271、-0.264、-0.223、-0.213、-0.199、-0.169，P<0.05)，HDL-C與GTN之間存在正相關(r=0.381，P<0.01)。HDL-C和GTN與內膜中層厚度之間存在負相關(r=-0.193、-0.171，P<0.05)，HbA1c與內膜中層厚度存在正相關(r=0.195，P<0.05)。

表1　三組受試者基線資料

注：與糖尿病無血管并發癥組比較，aP<0.05；與健康對照組比較，bP<0.01，cP<0.05

表2　三組受試者血管內皮功能超聲檢測結果

注：與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01;與糖尿病無血管并發癥組比較，cP<0.01

3討論

血管內皮細胞功能損傷與多種心血管疾病的發生、發展密切相關[2]，其不僅是動脈粥樣硬化的始動因素，并且參與了后續一系列血管病變的發展[3-4]。2型糖尿病患者內皮功能降低的確切原因尚不完全清楚。血管內皮具有諸多生理功能，其中維持血管張力最為重要。一氧化氮(NO)被認為是引起內皮依賴性舒張血管最重要的因子。內皮功能障礙導致NO合成下降，是動脈粥樣硬化發生的重要環節。高壓阻斷肱動脈血流，又快速放氣，高血流量對肱動脈形成剪切力，會增加瞬間NO活性，血管舒張，據此評估內皮依賴性血管舒張功能。硝酸甘油是NO的前體物質，其可直接刺激內皮下平滑肌細胞，引起血管舒張，只與血管平滑肌功能狀態相關，據此評估血管內皮非依賴性血管舒張功能。

肱動脈血管內皮功能與心血管事件關系密切[5]。在新診斷的2型糖尿病患者及糖尿病前期患者當中，即已存在內皮功能受損[6-7]，并且FMD對大血管并發癥的早期預警更敏感[8]，而GTN更側重于顯示動脈粥樣硬化的進展[9]。本研究結果證實這一結論，本研究糖尿病組的平均病程在4年以上，糖尿病組的FMD及GTN均顯著低于對照組，有并發癥組更顯著低于無并發癥組。

本研究以至少合并一種血管并發癥作為分組條件，則有并發癥組患者的病程、HbA1c、收縮壓、舒張壓均顯著高于無并發癥組。兩組的總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C水平無統計學差異，兩組的平均病程是(4.5±4.2)年和(8.4±5.4)年，證實在血糖、血壓、血脂均控制不達標狀態下，2型糖尿病平均病程超過5年，則合并血管并發癥的風險極高；在血脂水平無差異的情況下，即使平均病程接近10年時，高血糖及高血壓仍然持續加重內皮功能損害。高血糖損害的重要靶器官就是血管內皮；而高血壓的存在對糖尿病血管內皮功能損傷有疊加作用。隨著病程延長，更差的血糖及血壓的控制，會進一步加重血管內皮功能的損傷，增加血管并發癥的嚴重程度，本研究的相關分析也顯示相同的趨勢。

頸動脈內膜中層厚度(CIMT)可作為大血管動脈粥樣硬化的早期信號[10-12]。有研究顯示，CIMT在健康對照組、糖耐量受損組、糖尿病病程小于1年組之間差異無統計學意義，但病程大于5年組顯著高于前三組，差異有統計學意義[9]。本研究結果顯示，糖尿病兩組的肱動脈內膜中層厚度均大于對照組，差異有統計學意義，但兩組之間差異無統計學意義。提示在進行FMD及GTN檢測時同時記錄并比較分析肱動脈內膜中層厚度，在同一部位即可增加一項血管內皮功能的評估指標。肱動脈內膜中層厚度與CIMT的相關性，及與動脈粥樣硬化的相關性，有待更多研究進一步證實。若提前設計更規范嚴格的肱動脈內膜中層厚度的檢測方法，有可能發現有并發癥組與無并發癥組的差異性。

在本研究中，HDL-C與FMD及GTN均呈顯著正相關，并且糖尿病組HDL-C顯著低于對照組，另外，HDL-C與肱動脈內膜中層厚度呈負相關，說明HDL-C對內皮功能具有一定保護作用，為臨床探索升高HDL-C的治療方案提供一些證據。

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Comparative study of endothelial function in different course of diabetic patients

HuangWei*，LiMaorong，ChenFang，ZhangXiaorong，LiuYing

(*DepartmentofEndocrinology，BeijingHaidianHospital，Beijing100080，China)

[Abstract]ObjectiveTo understand the damage variance of vascular endothelial function in type 2 diabetes mellitus damage with different courses,and the relationship between damage of vascular endothelial function and each risk factor.MethodsForty nine type 2 diabetes with or without vascular complications were collected,and 44 cases of healthy were chosen as control group.Carotid flow-mediated vasodilation (FMD),and glyceryl trinitrate dilatation(GTN) were assessed by highresolution B-mode color vascular Doppler instrument.Blood pressure,glucose,HbA1c,blood lipid and blood uric acid were measured.Results(1) Compared with control group,the systolic pressure,diastolic blood pressure,fasting plasma glucose,HbA1c,TC,TG,LDL- C,blood uric acid were significantly increased (P<0.01 or P<0.05),while HDL- C significantly decreased (P<0.01) in diabetes group.But the systolic pressure,diastolic blood pressure,TC and blood uric acid,were higher than that in control group in diabetes with complications (P<0.05 or P<0.01),while there was no significant difference between no complications group and control group (P>0.05).Compared with no-complications group,the systolic pressure,diastolic pressure,HbA1c,and course of the disease were significantly higher in complications group (P<0.01).FMD and GTN were obviously lower in diabetes group (P<0.05 or P<0.01),and much lower in complications group (P<0.01).Intima-media thickness of diabetes was thicker than that in healthy controls (P<0.05),and there was no difference between complications group and no- complications group.Basis of blood vessel diameter among three groups had no significant difference (P>0.05).ConclusionVascular endothelial function was significantly reduced in patients with type 2 diabetes,reduced more significantly in patients with long duration and vascular complications.

[Key words]Diabetes mellitus,type 2；Endothelium,vascular;Risk factors

(收稿日期：2015-01-16)

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.002

作者簡介：黃薇，副主任醫師，Email：hdyynfm@163.com

基金項目：首都醫學科研發展基金(2009-3234)