126例HIV/結核分枝桿菌合并感染臨床觀察

伍秋云，盧祥嬋，黃愛春，謝志滿，何華偉，朱慶東，蘇綺思，李清蓉，阮光靖，歐汝志

AIDS和結核病是全球嚴重的公共衛生問題，結核病是AIDS患者常見的機會性感染之一，二者相互影響，相互促進，導致疾病進展迅速，改變臨床過程。如何有效治療及控制HIV/結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）合并感染一直是研究的熱點問題。現對我院收治的126例HIV/MTB合并感染者進行臨床觀察分析，并報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 對2011年1月—2013年8月在我院就診的HIV/AIDS患者進行篩查，將126例符合以下條件且無心、腦、腎、消化道等慢性疾病及精神疾病者列入研究對象：①年齡18～65歲；②ELISA檢測HIV－1抗體陽性并通過實驗室免疫印跡試驗確證；③入組前30 d內CD4+T淋巴細胞計數＜350個/mm3；④合并肺結核或者肺外結核；⑤入組前均未接受抗結核治療和高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）；⑥依從性好，能定期隨訪，并按時服藥（每月漏服藥物＜2次）。AIDS診斷符合《艾滋病診療指南（2011年版）》[1]。結核病診斷依據中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》[2]，肺外結核診斷主要靠病理學和細菌學檢查。126例中淋巴結病理陽性33例，痰涂片陽性32例，痰培養陽性12例，大便涂片陽性5例，大便培養陽性3例，臨床診斷病例41例。基線CD4+T淋巴細胞計數為23～348個/mm3，其中74例（A組）＜200個/mm3，52例（B組）≥200個/mm3。

1.2 方法 患者接受異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）治療結核病，肺結核治療方案為2HREZ/4HR（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺強化治療2個月，異煙肼和利福平鞏固治療4個月）；肺外結核方案為2HREZ/10HR（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺強化治療2個月后異煙肼和利福平鞏固治療10個月）。結核病治療2～8周后開始HAART，方案為齊多夫定（AZT）或替諾福韋酯（TDF）┼拉米夫定（LAM）┼依非偉倫（EFV）或洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）。服用LPV/r時將利福平改為利福布汀抗結核治療。

1.3 觀察指標 觀察患者治療后的臨床癥狀，統計病死率、復發率及免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS）發病率。采用流式細胞儀檢測法記錄HAART 0、12、24和48周時的CD4+T淋巴細胞計數，并記錄血常規、肝功能、腎功能等實驗室檢查結果。

1.4 統計學處理 用CHISS 2004和Excel2007軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，用x±s表示。126例治療過程中CD4+T淋巴細胞計數變化比較用隨機區組設計的方差分析（數據正態分布，進行Mauchly球形度檢驗，不滿足球形度對稱時，對自由度進行G-G校正）。A、B組治療過程中CD4+T淋巴細胞計數變化比較用重復測量設計的方差分析（2組數據方差齊，進行Mauchly球形度檢驗，不滿足球形度對稱時，對自由度進行G-G校正）。2組率的比較用四格表χ2檢驗或連續性校正χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 126例大部分來自農村，多數為農民。其中男82例，女44例，年齡（38.3±14.4）歲。已婚84例，未婚15例，喪偶27例。通過異性性行為感染112例，同性性行為感染5例，輸血感染2例，感染途徑不明7例。

2.2 治療情況 患者均完成結核病治療，HAART 1年內無死亡及復發結核病病例。治療過程中出現藥物不良反應10例（肝功能異常8例，藥物性皮炎2例）。3例不能耐受EFV藥物不良反應，改為LPV/r。所有患者在治療過程中未出現臨床失敗及免疫學失敗。

2.3 IRIS 治療過程中37例（29.37%）出現IRIS，其中肺部感染14例，淋巴結腫大13例，結核中毒癥狀加重7例，青霉菌病3例。發生時間為HAART后 7～85 d，平均 36 d。A 組有 28例（37.84%）發生IRIS，B組有9例（17.31%）發生IRIS。二者對比差異有統計學意義（χ2=6.206，P=0.013）。

2.4 HAART后CD4+T淋巴細胞計數上升情況 126例HAART后各時間點CD4+T淋巴細胞計數呈上升趨勢，各時間點CD4+T淋巴細胞計數差異均有統計學意義（表1～2）。

表1 126例HAART后各時間點CD4+T淋巴細胞計數(x±s，個/mm3)Table 1 CD4+T lymphocyte count at different time points after HAART in 126 patients(x±s,cells/mm3)

表2 126例隨機區組設計方差分析表Table 2 Analysis of variance of random ized block design for 126 patients

2.5 2組不同基線CD4+T淋巴細胞患者治療后CD4+T淋巴細胞變化情況 為比較不同CD4+T淋巴細胞基線水平（以200個/mm3為分組標準）患者治療過程中CD4+T淋巴細胞變化情況，對2組進行重復測量設計的方差分析。以CD4+T淋巴細胞計數≥200個/mm3的52例為B組，從CD4+T淋巴細胞計數＜200個/mm3的74例中取前52例（重復測量方差分析要求2組樣本量相等）為a組。統計檢驗結果提示2組間差異有統計學意義，不同測量時間點間差異有統計學意義，組間與測量時間有較差效應。說明隨著時間延長，2組CD4+T淋巴細胞計數均較前一個時間點上升，且2組各時間點上升幅度均不相同，B組上升趨勢強于a組（表3～4）。

3 討 論

我國屬于結核病高負擔國家，AIDS是潛伏及新發MTB感染發展為結核病的最大危險因素。隨著AIDS疫情蔓延，HIV/MTB合并感染在我國呈現增長勢頭，但尚未出現有效的治療和干預措施。如何有效防治HIV/MTB合并感染是目前的研究熱點[3]。

表3 a組和B組不同隨訪時間CD4+T淋巴細胞計數水平(x±s，個/mm3)Table 3 Comparison of CD4+T lym phocyte count at different follow-up time points between group A and group B(x±s,cells/mm3)

HIV感染破壞CD4+T淋巴細胞，使機體細胞免疫功能受損、失衡[4]。隨著CD4+T淋巴細胞減少和功能降低，發生結核病的危險性增加。可通過原發性感染、內源性復燃和外源性再感染3種方式導致結核病發病[5]。AIDS患者如感染MTB，無論CD4+T淋巴細胞水平如何，均應開展HAART[6]。然而我們的研究發現大部分患者在診斷HIV/MTB感染時CD4+T淋巴細胞水平普遍偏低[7]。HIV感染者往往不知道自己已被感染，因而等到確診治療時其CD4+T淋巴細胞計數常＜200個/mm3，甚至更低[8]。部分患者因無明顯臨床癥狀一直未接受系統檢查及治療，延誤診療。也有部分患者反復就診于各家醫院而一直未行AIDS及結核病相關檢測，導致誤診，此時患者不但沒有得到好的救治，同時無形中將疾病傳播。HIV/MTB合并感染時會使CD4+T淋巴細胞計數明顯下降[7]，也可導致其他機會性感染幾率增加，加強并重視對HIV/MTB的篩查非常重要。早發現，早治療，減少傳染源，有助于減輕HIV/MTB感染疫情蔓延。

表4 a組和B組資料重復測量方差分析表Table 4 Repeated measures analysis of variance of group

AIDS暫無特效藥物治療，現主要通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯合治療，即“雞尾酒”療法（HAART），其目的是最大限度抑制HIV復制，重建機體免疫。盡管HAART極大降低了AIDS的發病率和病死率，但目前關于何時開始HAART仍然有不少爭論[9]，尤其是HIV/MTB雙重感染時，情況就變得復雜了。包括在藥物種類、劑量和治療時機選擇及療程制定等方面均面臨諸多問題[10]。MTB因具有生長緩慢，易產生耐藥性等特點，治療上遵循“早期、規律、全程、聯用、適量”原則。而抗結核藥物和抗病毒藥物之間存在復雜的相互作用，研究認為利福平可降低EFV 26%的血藥濃度，二者長時間聯合使用有可能會影響HAART療效[6]。本研究顯示HIV/MTB合并感染者在HAART后12、24、48周CD4+T淋巴細胞計數均較治療前升高，提示機體免疫逐漸恢復。CD4+T淋巴細胞升高幅度最大的是HAART后的12周，可能與HAART后HIV復制受到抑制，減少了對CD4+T淋巴細胞的破壞，加之結核病治療尤其是淋巴結結核病的治療恢復了淋巴結生發結構，同時減少細胞免疫的消耗等有關，可認為抗結核治療不影響HAART療效。對比HAART后各時間點的上升幅度，CD4+T淋巴細胞計數≥200個/mm3組上升趨勢高于＜200個/mm3組，提示在CD4+T淋巴細胞計數≥200個/mm3時開展HAART，機體免疫重建良好。本研究只觀察到HAART后1年內，對1年后的長期療效仍須進一步觀察。

目前認為IRIS可能是因為HAART后CD4+T淋巴細胞計數上升，重建免疫體系，產生針對體內亞臨床感染或HAART前已經治療過的致病原的過度免疫反應，從而導致患者臨床狀況的惡化。治療前基線CD4+T淋巴細胞計數越低，IRIS的發病率越高[11]。本研究對比了不同CD4+T淋巴細胞水平的IRIS發病率，CD4+T淋巴細胞計數＜200個/mm3組明顯高于≥200個/mm3組，2組比較差異有統計學意義。IRIS的表現形式以肺部感染、淋巴結腫大及結核中毒癥狀加重多見，其中淋巴結腫大病理結果提示絕大多數為淋巴結結核[12-13]。HIV/MTB合并感染者HAART后出現臨床癥狀加重，排除其他機會性感染，首先須考慮IRIS，加強抗結核治療及使用激素或非甾體類消炎鎮痛藥治療，也能取得良好的臨床療效。

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