以神經系統損害為首發癥狀的抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎1 例報道

孟德濤，王守春，趙 璐，鄧 方

抗中性粒細胞胞質抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated systemic vasculitis，AASV)是一組由不同病因引起的以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的系統性疾病。神經系統損害是AASV 的常見癥狀之一，部分患者為首發癥狀，但該病比較少見，在臨床中較易被忽視［1］。現報道我科診治1 例以神經系統損害為首發癥狀的AASV 病例。

1 病例資料

患者，女，56 歲，因雙下肢活動不靈2 m，進行性加重伴雙上肢活動不靈6 d 入院。患者于2 m 前出現雙下肢活動不靈、走路拖拽，在當地醫院行頭CT 檢查，診為“腦梗死”，常規治療無好轉。發病1 w 后出現步幅減小，雙上肢關節疼痛，渾身發冷。發病35 d 患者出現四肢無力，全身疼痛，雙下肢為重。發病40 d 出現雙下肢不能行走，雙腿、雙手腫脹。發病52 d 出現發音微弱，上肢不能持物，下肢不能站立。病程中無發熱，飲食減少，出現尿頻、便秘，睡眠尚可。近2～3 y體重略有減輕。高血壓病10 y，頭痛病20 y，長期吸煙史，有風濕病家族史。入院查體:血壓:189/119 mmHg，心率107次/min，貧血貌，表情淡漠，雙上肢肌力3+級，雙下肢肌力3級，四肢肌張力正常，雙下肢腱反射未引出，雙側病理征未引出，腦膜刺激征陰性。輔助檢查:血常規:紅細胞3.02×1012/L，血紅蛋白72 g/L;尿常規:尿潛血2+，尿蛋白2+;腎功:尿素氮7.76 mmol/L，肌酐73.1 μmol/L;pANCA 1∶10 陽性(正常＜1∶10)，抗髓過氧化物酶抗體(MPO)17 U/ml(0～5 U/ml);補體C3 1.26 g/L(0.9～1.8 g/L)，補體C4 0.41 g/L(0.1～0.4 g/L)，超敏C 反應蛋白111.00 mg/L，血沉93 mm/1 h;血脂、肝功、糖化血紅蛋白、空腹及早餐后2 h血糖、外科綜合、甲功五項、腫瘤指標、血離子、ANA 系列均未見異常;腦脊液檢查:壓力195 mmH2O，蛋白0.47 g/L，潘氏反應+。神經免疫學檢查:血腦屏障(BBB)通透性11.7×10-3(正常＜5.0×10-3)，CSF 髓鞘堿性蛋白(MBP)15.341 μg/L(正常＜3.5 μg/L)，血髓鞘堿性蛋白(MBP)15.363 μg/L(正常＜2.5 μg/L)。心臟彩超未見附壁血栓。雙腎及腎血管彩超正常。肌電圖誘發電位:上下肢神經源性損害表現(軸索損害為主)。肺部CT 平掃回報:右肺上葉結節。頸部動脈超聲:雙側頸部動脈斑塊形成。經顱彩色多普勒超聲未見異常。頭部MRI:右側基底節區、雙側放射冠區、右側小腦半球急性腔隙性梗死。頭部MRA 未見異常(見圖1)。腎臟活檢提示新月體性腎小球腎炎(見圖2)。發病62 d患者右側肢體無力加重，強哭強笑，大小便失禁。臨床診斷:AASV，高血壓病3 級(極高危險組)。治療:每天給予患者甲潑尼龍60 mg、環磷酰胺100 mg，保肝、補鉀、抗血小板聚集等治療。1 m 后復查，癥狀明顯好轉，四肢肌力4 級，頭部MRI 右側基底節區、雙側放射冠區、右側小腦半球病灶明顯減少，pANCA 1∶10 陽性，MPO、超敏C 反應蛋白、血沉均正常。

圖1 A:DWI 示右側基底節區、左側顳枕交界區腔隙性腦梗死;B:治療前Flair 示多發斑片狀腦梗死;C:MRA 未見明顯異常;D:治療后Flair 示較治療前明顯好轉

圖2 腎臟活檢

2 討論

AASV 是一類以小動、靜脈和毛細血管受累為主的全身多系統、多臟器損害的疾病，包括顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎(原稱為韋格納肉芽腫)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎3 種類型［2］。顯微鏡下多血管炎是一種系統性、壞死性、非肉芽腫性寡免疫復合物小血管炎，以新月體腎小球腎炎和出血性肺毛細血管炎為特征性改變［3］;肉芽腫性多血管炎是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變主要累及上、下呼吸道和腎臟［4］;嗜酸性肉芽腫性多血管炎的特征是嗜酸粒細胞增多，病理特征為炎性肉芽腫，伴有中至小血管的血管炎，以哮喘和肺內游走性陰影為突出表現［5］。該患者為中老年女性，急性起病，pANCA 1∶10 陽性，MPO 升高，存在蛋白尿和血尿，血沉增快，超敏C 反應蛋白升高，肌酐增高，紅細胞、血紅蛋白降低等，腎臟活檢提示新月體性腎小球腎炎，因此，可以明確診斷為顯微鏡下多血管炎。

神經系統損害是AASV 常見的臨床表現之一，但以神經系統損害為疾病的首發癥狀較為少見，患者大多以腎臟、肺部疾病就診。據北大醫院中國人原發性AASV 研究顯示，23例患者中6 例出現神經系統損害［6］。3 種AASV 的周圍神經病變表現相似，起病形式可以是急性、亞急性或慢性隱匿起病，臨床多表現為受累神經或肢體劇烈的灼燒樣疼痛伴感覺遲鈍，痛溫覺、深感覺缺失，感覺異常，此外還可出現肌無力、肌萎縮和感覺性共濟失調。神經肌肉電生理檢查主要表現為輕至中度運動傳導速度減慢和肌肉動作電位波幅減低，有些患者可有神經傳導阻滯，多數患者存在感覺傳導速度異常，主要表現為1 個或多個感覺神經動作電位消失［1］。本例患者急性起病，發病1 w 即出現行動障礙，伴肢體及關節劇烈疼痛，1 m 后出現四肢無力，肌電圖提示上下肢運動神經傳導速度正常，CMAP 波幅明顯減低，感覺神經傳導速度正常，SNAP 波幅明顯減低或引不出，可見大量纖顫電位，支持四肢無力為周圍神經軸索損害。本例患者血清異常結合神經電圖結果，符合AASV 周圍神經損害的表現。

AASV 以周圍神經系統受累較為多見，中樞神經受累相對較少。中樞神經系統病變可出現缺血、出血性改變、腦病或癲癇，常由顱內小血管炎和壞死性肉芽腫性病變引起，病理基礎為節段性壞死性小血管炎，血管各層均有淋巴細胞浸潤。多急性或亞急性起病，但也有患者可表現為緩慢進展的智能減退以及局灶性神經損害的病程。常見的臨床表現為頭痛、偏癱、下肢輕截癱、四肢癱、偏身感覺障礙、偏盲、抽搐等局灶性腦部損害癥狀，也可出現精神癥狀、人格變化、意識障礙，甚至昏迷等癥狀［1］。不同患者MRI 表現差異較大，多數患者有大小不等的梗死灶，彌漫性硬腦膜增厚，可呈不對稱性強化。本例患者意識水平進行性下降，反應淡漠，右側偏癱，強哭強笑，頭部MRI DWI 示:右側基底節區、雙側放射冠區、右側小腦半球急性腔隙性梗死，Flair 示多發斑片狀腦梗死，經心臟彩超證實無心源性栓子、MRA 證實腦內大血管無明顯異常，結合腎臟損傷、貧血、全身疼痛等癥狀及其pANCA 陽性，MPO 升高，血沉增快，超敏C 反應蛋白升高等輔助檢查，符合AASV 的臨床表現。該患者治療1 m 后復查MPO、超敏C 反應蛋白、血沉均恢復正常，MRI 病灶明顯減輕并且部分消失。AASV 活動期其ANCA 使中性粒細胞發生脫顆粒反應，產生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細胞顆粒中的各種酶，從而導致內皮細胞受損，血管壁通透性發生改變，局部組織間液生成增多，形成長T1長T2信號，當應用激素和免疫抑制劑后局部炎癥得到控制，從而使部分病灶發生可逆性變化，其病灶的可逆性說明其是AASV 所致。腦組織活檢對腦部病灶明確診斷有決定性意義，但一般患者難以接受。

糖皮質激素聯合環磷酰胺是治療AASV(特別是伴有腎臟損害者)的首選方法，常規治療無效的難治性患者可選用生物制劑，如抗CD20 單克隆抗體(利妥昔單抗)等［7］。合并神經系統損害的AASV 患者經早期積極治療后多數臨床癥狀明顯改善，這類疾病死亡的主要原因是其他重要臟器的病變。研究表明［8］，未經處理的AASV 預后較差，發病后2 y 死亡率高達90%，通常是呼吸衰竭所致，因此早期積極治療可改善長期預后和提高生活質量。本病例提示:對于周圍和中樞神經系統受損的患者，同時當臨床表現合并有腎臟、肺等多系統損害時，需要考慮血管炎的可能，積極篩查自身免疫相關指標，及早對病灶靶器官(腦、腎等)行病理活檢，早診斷，早治療，可明顯改善患者預后。

［1］林 森，張 文.抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎神經損害的病理和臨床特點［J］.中華臨床免疫和變態反應雜志，2013，7(3):282-286.

［2］Jennette JC，Falk RJ，Bacon PA，et al.2012 Revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides［J］.Arthritis Rheum，2013，65(1):1-11.

［3］Endo Y，Minato H，Taki R，et al.Myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody negative microscopic ployangiitis with pulmonary haemorrhage and IgA nephropaty［J］.Case Rep Dermatol，2011，3:22-27.

［4］Mujagic S，Sarihodzic S，Huseinagic H，et al.Wegener’s granulomatosis of the paranasal sinuses with orbital and central nervous system involvement diagnostic imaging［J］.Acta Neurol Belg，2011，111:241-244.

［5］Abril A.Churg-strauss syndrome:anupdate［J］.Curr Rheumatol Rheumatol Rep，2011，13:489-495.

［6］YU F，Chen M，Wang SX，et al.Clinical and pathological characteristics and outcomes of Chinese patients with primary anti-neutrophil cytoplasmic antibodies-associated systemic vasculitis with immune complex deposition in kidney［J］.Nephrology，2007，12(1):74-80.

［7］Flossmann O，Jones RB，Jayne DR，et al.Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis［J］?Ann Rheum Dis，2006，65(7):841-844.

［8］Hoffman GS，Kerr GS，Leavitt RY，et al.Wegener’s granulomatosis:An analysis of 158 patients［J］.Ann Intern Med，1992，116(6):488-498.