原發性低鉀型周期性麻痹的分子遺傳學研究進展

牛振華，李 巖，劉 楠綜述，于雪凡審校

原發性低鉀型周期性麻痹(HOKPP)是一種較為罕見的常染色體顯性遺傳病，發病率約1/10 萬，文獻報道男性約占62%，女性占38%［1］。HOKPP 分為家族性(FHOKPP)和散發性(SHOKPP)兩型，家族性常見于西方國家，散發性則多見于亞洲國家［2］。散發性與家族性臨床特點相似，但前者發病年齡稍小，而后者無論從發病程度和發作頻次上都要較散發性嚴重。HOKPP 多在兒童或青年時期發病，表現為四肢遲緩性癱瘓，癱瘓程度較對稱，多位于肢體近端，下肢多重于上肢，偶可有肢體酸痛及麻木等主觀感覺異常，嚴重時會引起呼吸困難，甚至惡性心律失常。本病常反復發作，發病前常有一定的誘因，如情緒激動、飽餐、劇烈運動、感冒腹瀉病史、注射胰島素及大量靜點葡萄糖、月經、使用腎上腺素、糖皮質激素等。

1 HOKPP 的類型

HOKPP 在西方國家主要以FHOKPP 多見，在我國主要以SHOKPP 為主。研究發現該病與編碼離子通道的基因有關，主要有3 種不同的致病基因，分別是CACNA1S 基因、SCN4A 基因、KCNE3 基因。研究顯示，HOKPP 患者中，69%與CACNA1S 基因突變相關，8.6%與SCN4A 基因有關，還有22.4%未知［3］。根據突變基因的不同，HOKPP 可分為3 種類型:HOKPP1 型與CACNA1S 基因相關，HOKPP2 型與SCN4A 基因相關，HOKPP3 型與KCNE3 基因相關。

1.1 HOKPP1 型 HOKPP1 型是由CACNA1S 相關基因突變導致的，CACNA1S 基因主要編碼L-型Ca2+通道蛋白α1亞單位，位于1q31，主要包含44 個外顯子，其中11、21 和30號外顯子與HOKPP 有關。L-型Ca2+通道蛋白是由α1、α2、β、γ 和δ 共5 個亞基組成的多聚體，通過調節肌漿網Ca2+的釋放來影響肌肉的興奮-收縮偶聯。其中α1 亞基最重要，是通道蛋白發揮作用的功能單位。α1 亞基由DⅠ-DⅣ4 個同源結構域圍成一個離子孔道，每個結構域又包含S1-S6 共6個跨膜α 螺旋結構，后者根據功能不同分為電壓傳感區域(S1-S4)和孔道區域(S5、S6)2 個區域，其中電壓感受區域中S4 片段最為重要，大部分CACNA1S 突變是通過影響S4 片段，影響S3 片段的只占少數。目前已知與CACNA1S 基因相關的的突變有R528G/H，R1239H/G，H916Q，V876E，R897S，R900G，R1086C，R900S。

1994 年，HOKPP 被Fontaine 等［4］利用微衛星標記定位于染色體1q31-32，這是人類首次發現HOKPP 與基因突變有關，CACNA1S 基因也因此被定為HOKPP 的致病基因之一。隨后Ptacek 等［5］又在33 個HOKPP 家系中發現11 個家系存在CACNA1S 基因相關突變，突變主要發生在α1 亞單位Ⅳ結構域的S4 片段上，1239 位點上精氨酸被甘氨酸或組氨酸取代(R1239G/H)。2008 年，Chabrier［6］報道了1 例與CACNA1S 基因相關的R897S 突變，該患者的首次發病時間為1歲。目前，文獻報道的與HOKPP 相關的基因突變多為CACNA1S 突變引起，其中又以R1239H 和R528H 為主，占到HOKPP 已知基因突變的的大部分［7］。

1.2 HOKPP2 型 HOKPP2 型是由SCN4A 相關基因突變導致的。SCN4A 位于17q23.1-25.3，包含24 個外顯子，其中12、19 號外顯子與HOKPP2 致病基因有關。SCN4A 基因主要編碼電壓門控Na+通道α 亞單位。骨骼肌電壓門控Na+通道由α、β1、β2 共3 個亞基組成，其中α 亞基發揮主要功能，β1、β2 亞基起調節作用。同L-型Ca2+通道蛋白α1 亞單位相似，α 亞基也是由4 個同源結構域組成(Ⅰ～Ⅳ)，每個結構域又包含S1-S6 共6 個跨膜α 螺旋結構。其中S4 是通道的電壓敏感區域。與SCN4A 基因相關的突變有R672G/H/C/S，R669H，F671S，R222W/T，P1158S，R1132Q。

1999 年加拿大科學家［8］發現了第1 個與SCN4A 相關的突變R669H。2001 年Davies 等［9］在英國36 個HOKPP 家系的研究中發現了SCN4A 相關的R672S 突變。2004 年王衛慶［10］發現了SCN4A 基因R672C 突變。美國科學家［11］發現了SCN4A 相關的R672H/G 突變。2006 年，Carle 等［12］發現了SCN4A 相關的R1132Q 突變。2010 年，Park 等［13］發現了SCN4A 相關的R222T 突變。

1.3 HOKPP3 型 HOKPP3 型與KCNE3 基因相關，占患病總數的2%［8］。KCNE3 基因定位于11q13-14，編碼多肽MiRP2(MinK-related peptide2)，與亞單位Kv3.4 組成MiRP2-Kv3.4 復合體。Kung 等［14］認為該復合體通過減少動作電位的外向電流，使靜息電位不穩定，易產生去極化，導致肌無力的發生。目前文獻報道的相關基因突變只局限在R83H。但不少學者甚至認為R83H 僅是一種良性多態，而并不是HOKPP3 的致病基因。2003 年法國學者Sternberg 等就［3］發現，KCNE3 基因編碼的多肽MiRP2 中R83H 變化頻率在正常人和HOKPP 患者之間統計學沒有差別。

2 HOKPP 基因型和表型的關系

2.1 首發年齡的差異 文獻報道［15］HOKPP1 型患者首發年齡較HOKPP2 型早，前者首發年齡為10 歲，較后者早5.5 歲;前者癱瘓持續時間為20 h，較后者長19 h。國內學者對CACNA1S 相關的R528H 和R1239H 研究發現，癥狀的嚴重程度與年齡的曲線呈倒U 型，隨年齡的增長癥狀先加重后減輕，具體表現為首發年齡早，兒童期即可發病，青春期病情加重，30 歲后癥狀的嚴重程度及發作頻次均減輕，甚至不再發病［16］。國外學者Kawamura 等也［17］發現R528H 和R1239H突變所致的HOKPP 首發年齡早，且后者的首發年齡比前者早7±4 歲。Ke 等［18］在南美洲1 家系中發現，6 例與CACNA1S 相關的V876E 突變者的首發年齡為5.2±3.6 歲。目前文獻報道最早的首發年齡為1 周歲，系1 例CACNA1S 相關的R897S 突變病例［6］。但也有人發現SCN4A 相關的某些突變并不比CACNA1S 相關的突變首發年齡晚的證據。Sternberg 等［3］就發現SCN4A 相關的R672G 突變者的發病年齡與CACNA1S 的R528H 和R1239H 突變相比更早。

2.2 發作時血鉀的濃度 2004 年Miller 等［19］對大量HOKPP 病例匯總分析后指出，發作時血鉀濃度由高到低依次為CACNA1S 的R528H、SCN4A、CACNA1S 的R1239H，分別為2.9±0.7 mmol/L、2.2±0.8 mmol/L、1.9±0.4 mmol/L，這與2001 年Sternberg［3］的結論正好相背，Sternberg 指出發作時的血鉀濃度CACNA1S 的R528H 較R1239H 更低，分別為1.69±0.49 mmol/L、2.23±0.86 mmol/L。因此目前尚不能認定不同突變類型之間的血鉀差異是否有意義。

2.3 外顯率的差異 研究發現CACNA1S 相關的R528H、R1239H 突變外顯率在女性較低，且癥狀輕微，而男患外顯率高，且癥狀較重［20］。學者對國內1 個CACNA1S 相關的R528G 突變家系研究發現，男性完全外顯，女性外顯率為83%［21］。更有學者發現［22］CACNA1S 相關的H916G 突變男性完全外顯，而在女性中不發病。在SCN4A 相關的突變方面，Sternberg［3］對SCN4A 相關的R672G 突變者研究發現，男女均表現為完全外顯。Davies 等［9］卻發現SCN4A 相關的其它突變在男女中并非完全外顯，其中R669H 突變在男性不完全外顯，R672G 突變在女性中外顯率較低。柯青等［23］對2 個家系的5 例SCN4A 相關的R672H 突變者研究發現，女性攜帶者不發病。Kim 等［7］發現SCN4A 相關的R672C 突變在女性中表現為不完全外顯。

2.4 發作后肌痛和痛性痙攣 西方學者［24］發現SCN4A 基因相關的突變患者發作后多出現肌痛，對乙酰唑胺治療效果差。柯青等［23］發現2 個家系的5 例SCN4A 相關的R672H 突變患者都在發作后出現肌痛。王衛慶等［10］也報道了1 例國內SCN4A 相關的R672G 突變者發作后出現肌痛。Sternberg 等［3］對58 例HOKPP 患者研究發現，CACNA1S 相關的R528H、R1239H 突變患者中分別有1 和0 例出現了肌痛，而SCN4A 相關的R672G 突變者則均出現了肌痛和痛性痙攣。

2.5 病理學特點 研究發現CACNA1S 相關突變者的肌肉病理學以空泡樣變為主，SCN4A 相關突變則多表現為管狀聚集［3］。王衛慶等［10］對1 例國內SCN4A 相關的R672G突變患者肌肉活檢發現了管狀聚集。Sternberg 等［3］對HOKPP 患者病理學研究發現，CACNA1S 相關的R528H、SCN4A相關的R672G 突變骨骼肌病理學分別表現為空泡樣變和管狀聚集，同時發現管狀聚集與年齡、運動量有一定的相關性，隨年齡增長而增加，這可能解釋了某些年長患者臨床癥狀更重的現象。

2.6 乙酰唑胺治療效果 研究發現乙酰唑胺可有效降低CACNA1S 突變相關的HOKPP 的發作頻率，而對SCN4A突變效果較差，甚至可能加重癥狀［3，24，25］。Matthews 等［25］報道，74 例接受乙酰唑胺治療的FHOKPP 患者中，CACNA1S 有效31 例(其中CACNA1S 突變患者55 例，有效率為56.37%)，SCN4A 有效3 例(其中SCN4A 突變19 例，有效率為15.79%)，FHOKPP1 型對乙酰唑胺治療的有效率明顯高于FHOKPP2 型，FHOKPP2 型對乙酰唑胺治療則多無效，甚至個別病例出現了癥狀加重。Sternberg 等［3］發現接受乙酰唑胺治療后，CACNA1S 相關的R528H(8 例)、R1239H(13例)、SCN4A 相關的R672G 突變患者中(11 例)分別有0、1和11 例出現了肌無力加重。但也有研究發現［26］CACNA1S相關的R528G 突變者對乙酰唑胺治療并無明顯效果。有學者［27］指出，乙酰唑胺對于突變基因中被組氨酸(His)替代的HOKPP 患者有效，分析可能是肌細胞的pH 值降低會起到自身代償功能，從而對突變導致的通道失活起到減輕的效果。乙酰唑胺系碳酸酐酶抑制劑，可以酸化血液，降低pH 值，這可能正是乙酰唑胺起作用的機制。而組氨酸本身偏酸性，會使pH 值進一步降低，此時對乙酰唑胺治療有效。反之，甘氨酸(Gly)替代的基因突變對pH 并無影響，故甘氨酸等其它非酸性氨基酸替代后的突變者對乙酰唑胺治療無效。

綜上所述，HOKPP 的臨床表現與相關的突變的基因有很大關系。對HOKPP 的基因研究不僅有助于臨床診斷，也對病情的嚴重程度、預后及治療方案的選擇都有重要意義。

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