卒中后中樞神經痛的研究進展

孫凡龍，王娥娥，梁余斌 綜述，姜亞軍 審校

疼痛是卒中最麻煩的后遺癥之一。疼痛的最常見部位為肩部。這種關節的疼痛經常是由于嚴重的上肢偏癱導致肩部肌肉的固定和收縮導致的。最近的一項研究表明，卒中患者肩痛發病率52%，其他部位疼痛55%。除了外周原因，腦組織本身病變也是卒中患者疼痛的重要原因。這種“中樞性疼痛”的發病機制尚不明確，且治療效果不佳。因此，需要對其發病機制，治療方法等進一步的研究。

1 中樞神經痛(CPSP)概念

目前對中樞性疼痛尚無統一的定義，概念也眾說不一。一般認為，中樞性疼痛是指原發于中樞神經系統的病變所引起的疼痛，累及的主要部位是中樞系統或脊髓，其發作通常遲于誘發因素之后。一些學者把它描述為患者伴有不同程度偏癱卒中后的中樞神經疼痛綜合征，它以疼痛和感覺異常為特征。

自從Edinger［1］于1891 年提出CPSP 的概念已經有123年的歷史，根據他研究的24 例卒中患者提出患者在卒中康復期經常發生疼痛和對刺激的高敏感性。［1，2］時隔47 年之后，Riddoch 更詳細地描述了中樞性疼痛的特點，并定義為“中樞神經系統局部病變導致的自發疼痛及對刺激的痛覺過度，包括令人不適的感覺遲鈍”。由于疼痛是中樞神經系統的功能異常或損傷導致的，因此CPSP 屬于中樞神經系統異常導致的慢性疼痛。

2 CPSP 流行病學

卒中是CPSP 最主要的原因之一，其它原因還有腫瘤，感染，多發性硬化，創傷等原因［3］。卒中患者中，CPSP 是一個相對少見的癥狀，發病率1%～12%［4］。隨著人口老齡化，將來這個問題會更嚴重。到2025 年由于老年人口的增加，腦卒中患者可能每年增加1.5 億人［5］，腦卒中后的慢性疼痛在患者中的發生率在11%到55%［6，7］。2013 年發表在卒中雜志上的一片文章對15754 例卒中患者調查顯示有1665 例患者伴有新發的卒中后慢性疼痛，發病率達10.6%。［8］此外，由于疼痛常常持續存在，治療效果欠佳，將更加影響患者的生活質量，甚至導致自殺可能。

3 臨床特點

卒中后疼痛的發生大部分可能在卒中后6 m 內，也有些病例是在卒中后數年發生的［9］。卒中后痛病程久，持續時間長，難以治愈，往往臨床上的患者經治療也無明顯效果，或是疼痛持續存在。疼痛最常見的部位是肩部，有報道其占卒中后痛患者的30%～40%［10］，其主要部位是已經發生腦血管損傷的位置所對應軀體的部位為主。疼痛可以是自發的或者是誘發的，而前者更常見，有報道顯示占患者的85%［11］。在一些研究［12］中發現腦干和丘腦部位的卒中比其他部位的卒中后疼痛更加劇烈。然而丘腦卒中和丘腦外側卒中后痛在臨床中是無法辨別的［13］。CPSP 常被描述為燒灼感、疼痛、擠壓、針刺、寒冷、撕裂感［9］，這些癥狀常會隨著寒冷的環境、心理壓力、熱度、疲勞或身體運動而加劇。在延髓外側梗死的病灶影響同側面部和對側軀干或四肢。半身疼痛的患者多見于丘腦梗死的患者［8］。幾乎所有神經性疼痛都是感覺的低敏感性和超敏反應的互相影響的結果。

事實上，CPSP 的臨床特征類似于其他的中樞和外周神經性疼痛綜合征［14，15］不同的神經性疼痛可能有一個共同的或重疊的機制。然而，在腦部病變，其病理生理機制的基本模式可以根據在中樞神經系統中損傷部位的不同而區分。在中樞性疼痛潛在的基本機制中，丘腦被認為是一個重要的組成部分［16］。我們認為丘腦腹后外側核是重要的感覺通路的中繼站，半身感覺異常是丘腦卒中最典型的表現［17］。在一項研究中82%的丘腦腹后外側核卒中患者伴有CPSP，［18］其中不直接涉及丘腦病變的中樞性疼痛患者，丘腦可能也將受到牽連［19］。

其他可能產生CPSP 的部位可能有豆狀核卒中、皮質卒中、延髓卒中。輕偏癱是豆狀核卒中最重要的神經系統癥狀，嚴重輕偏癱患者常出現卒中后出現肩痛。豆狀核卒中偶爾會產生突出的感覺障礙，導致CPSP，其相關病變多位于后側面，涉及內囊后肢的背側部分，可能損傷上行的丘腦皮質感覺束。島葉、頂葉、頂蓋部的卒中也能引起CPSP。一項研究［20］中發現顯著淺感覺損傷(DIPS)與頂蓋部和島葉皮質病變相關，顯著皮質感覺損傷(DICS)與影響中央后回的病變相關，這些結果證實了島葉、頂蓋部病變與淺感覺損傷相關，且發展為CPSP。延髓外側梗死(LMI)患者最重要的臨床特征之一是感覺缺損，發病率超過90%［21］，感覺癥狀是LMI 除頭暈、吞咽困難以外最常見的后遺癥。MacGowan 等［21］人報道LMI 患者中25%發生CPSP。

4 病理生理機制

CPSP 發病機制尚不明確，以前的一些學者認為是受損感覺通路的過度興奮、中樞抑制通路受損，或二者都有。丘腦被認為在產生這種神經改變中起重大作用。Casey 提出丘腦的一些神經元的過度激活是產生CPSP 必需的［22］。根據神經元的過度激活理論，丘腦中間神經元(TI)和腦干網狀結構(BRF)正常地抑制了丘腦中繼神經元(TRN)的活化，而脊髓激活了TI 和BRF。因此，脊髓病變可以通過激活TI 和BRF 而過度激活TRN。丘腦病變可直接破壞抑制TRN 的TI或丘腦中繼神經核，從而增加TRN 的活化。［23］對CPSP 患者的微電極記錄顯示:在一些CPSP 患者的丘腦外側和中間核的傳入神經會有自發性異常的放電。［24］.丘腦神經元大量的異常放電導致了丘腦正常活動的顯著缺乏。［25］丘腦中也許沒有大的波動，反而不正常的偶然和異步的多點持續活動導致丘腦活動的全面下降，這點已經由PET 掃描的低代謝率和SPECT 的灌注不足證實。使用SPECT 和PET 已發現異常性疼痛的發生時期，丘腦機能是亢進的。然而，疼痛緩解過程中丘腦的代謝活動是上升的。［26］這說明丘腦血供發生改變后導致的丘腦神經元的過度興奮或自發放電是引起CPSP 的可能機制。在丘腦中不同部位的損傷和不同的異常性疼痛是相關的，但目前還沒有足夠的、有力的資料來證明這一點。在CPSP 患者中，脊髓丘腦或丘腦皮質傳入通路的神經元的損傷導致了感覺的減退或是喪失，而且自發性或誘發性疼痛和傳入神經阻滯的丘腦或皮質高興奮的泛化是相關的［27］。雖然大多數CPSP 患者存在脊髓丘腦感覺功能損害，但丘腦感覺系統異常的同樣會產生長期的疼痛癥狀。有觀點認為疼痛癥狀是由于影響中間通路病變的去抑制而導致的。脊髓網狀丘腦感覺通路可能是調解這兩種主要感覺系統(脊髓丘腦系統、丘腦系統)的主要樞紐。在伴有CPSP 的延髓梗死時，延髓內兩種感覺通路互相分離，脊髓丘腦感覺通路在外側，而丘腦系統通路在內側。通過比較延髓外側梗死(LMI)和延髓內側梗死(MMI)引起的感覺后遺癥，我們可以發現與MMI 相比，LMI 引起的CPSP 經常為遲發，更多地被描述為燒灼感或寒冷，且更會因寒冷刺激而加重［28］。這些發現表明脊髓丘腦束和丘系損傷均能產生CPSP，但是其病理機制不同。我們可以推測隨脊髓丘腦束損傷發生的CPSP 是通過脊髓丘腦通路不完全破壞的過度抑制與固定中樞神經元的自發性放電相關的。在伴有CPSP 的延髓梗死時，延髓內兩種感覺通路互相分離，脊髓丘腦感覺通路在外側，而丘腦系統通路在內側［12］。這些發現說明脊髓丘腦束和丘腦系統損傷均能產生CPSP，而且初始的脊髓丘腦感覺缺損的嚴重性預測了CPSP，說明脊髓丘腦束損傷的分級是反饋輸入強度的標志物，而且脊髓網狀丘腦系統可能是超敏反應的介質。Tasker 和學者們以前提供的證據［29］表明脊髓丘腦和鄰近脊髓網狀丘腦束是相關的，前者的去傳入致使正常不興奮的丘腦網狀系統產生應答刺激，從而引起痛苦的感覺。因此，可能MMI 丘腦系統損傷經由網狀丘腦系統不抑制脊髓丘腦系統，最終產生脊髓丘腦感覺的超敏反應。與疼痛產生有關的潛在的皮質結構的可能區域是皮質前回(ACC)。正常人對疼痛刺激的反應ACC 局部血流量增加［30］。在一項使用PET的研究中，應用冷或電刺激LMI 患者患肢后，Peyron 等發現對側丘腦、顱頂區域血流量增加、扣帶回血流量減少［30］。在后來的研究結果都說明島葉皮質的激活也許和CPSP 的產生有關。

在臨床中，敏化可以通過繪制出敏化區域和精神軀體量化的閾值和刺激的響應函數來評估它。目前的PET 和SPECT 方法還不能分辨出丘腦中細小的結構。因此，有必要使用其他的程序來評估這種痛覺過敏，例如磁共振的功能成像或是丘腦中遞質的藥理學檢測等。

5 CPSP 的治療

CPSP 的治療目前有藥物治療和非藥物治療。臨床上許多藥物已經用于治療CPSP，它們通過調節腎上腺素，5-羥色胺，氨基丁酸，谷氨酸神經遞質等遞質而控制CPSP 的發作。阿米替林是第一個在CPSP 患者雙盲、安慰劑對照交叉試驗中被證實有效的藥物，被作為CPSP 治療的一線藥物。疼痛嚴重的患者用阿米替林經常是部分有效或是當藥物大劑量(100 mg/d)使用時才有效，但藥物的副作用(口干、尿潴留、嗜睡)，是老年人常常不能忍受的［31］。在拉莫三嗪的安慰劑對照組的數據分析后，得出拉莫三嗪對于治療CPSP 有良好的耐受性和有效性。［32］目前已經證明加巴噴丁對神經疼痛綜合征有良好的耐受性和有效性［33］，并且和其它藥物相比副作用相對較小［34］。因此，臨床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作為治療CPSP 的首選藥物，加巴噴丁可以作為二線用藥［35］。對于頑固性，難治性CPSP，氯胺酮可能有效，還可以選擇非藥物治療［36］。

非藥物治療適用于對藥物治療產生耐藥的CPSP 患者，包括腦深部刺激(DBS)，運動皮質刺激(MCS)，重復經顱磁刺激(rTMS)。目前臨床上一些患者已經獲益于rTMS 和DBS 的治療方法。綜上所述，CPSP 是卒中后難以治療的后遺癥，目前對卒中后中樞性疼痛的機制尚無定論，也無統一的診斷標準，并且近年來其發病率有上升的趨勢，但得到治療的比例卻很低，而且療效欠佳。目前臨床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作為治療cpsp 的首選藥物，加巴噴丁可以作為二線用藥。近些年許多通過降低神經元興奮性的治療在臨床中得到了肯定的療效。因此，通過抑制中樞神經的興奮性可能是未來治療CPSP 的趨勢。

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