椎-基底動脈系統短暫性腦缺血發作患者Willis 環變異與腦白質疏松的關系

牛寶豐，周衛東，劉長春，孫麗偉，曾慶玉，尹曉明

腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)是腦小血管病常見的臨床表現之一，以腦白質區域眾多小穿通動脈脂質玻璃樣變和管腔狹窄為基本病理特征，影像表現為非特異性CT 低密度和MRI T2/Flair 高信號［1］。短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)作為卒中的預警信號近年來得到廣泛關注［2］。而椎-基底動脈系統短暫性腦缺血發作(vertebrobasilar transient ischemic attack，VB-TIA)發病率及患病率較高，且相較于腦梗死及頸內動脈系統TIA 患者，VBTIA 患者在LA 的好發區域(腦室周圍及半卵圓中心)梗死灶較少，可更好地觀察LA 累及部位和程度。Willis 環由雙側大腦前動脈(ACA)A1 段、雙側大腦后動脈(PCA)P1 段、前交通動脈(ACoA)、雙側后交通動脈(PCoA)、雙側頸內動脈末段、基底動脈頂端組成，是腦血管的初級側支循環，可在腦血流動力學改變時起代償作用［3］。文獻報道人群中約2/3個體存在Willis 環變異［4］，Willis 環變異導致的側支循環功能障礙與VB-TIA 密切相關［5］，有研究［6］提示后交通動脈發育不全是非頸動脈閉塞患者急性缺血性卒中的危險因素，另有研究［7］提示完整的Willis 環是頸動脈狹窄患者腦白質變性的保護因素。但在VB-TIA 患者中Willis 環變異是否為腦白質變性的危險因素尚未見報道。本研究目的為探討在VB-TIA 患者中Willis 環變異是否為LA 的危險因素。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性連續選取并分析2013年5 月-2014 年5 月作者醫院收治的且行頭部MRI 及MRA 檢查的VB-TIA 患者113 例，其中男50例，女63 例，年齡50～93(68.13±10.32)歲。按照2009 年美國心臟協會和美國卒中協會(AHA/ASA)標準［2］，所選病例均符合VB-TIA 的診斷。根據Horikoshi 等［8］基于MRA 資料對Wiliis 環變異的分類方法:A 型，單側大腦前動脈A1 段不顯影;P 型，存在單側胚胎型大腦后動脈(fetal posterior cerebral artery，fPCA);O 型，所有其他的Willis 環變異類型;N 型，Willis 環正常(見圖1～圖4)。其中，A 型17例，男7 例，女10 例，年齡58～84(69.88±7.47)歲;P 型13 例，男7 例，女6 例，年齡53～79(68.85±9.56)歲;O 型42 例，男20 例，女22 例，年齡50～93(69.26±12.42)歲;N 型41 例，男16 例，女25例，年齡50～82(66.02±9.12)歲。LA 診斷標準［9］為MRI 腦室周圍或皮質下(半卵圓中心)T2/FLAIR邊緣模糊的彌漫性高信號，且DWI 無明顯高信號，并排除其他引起腦白質病變的疾病。其中LA 的患者59 例，男27 例，女32 例，年齡54～93(72.80±8.90)歲;無LA 的患者54 例，男23 例，女31 例，年齡50～83(63.04±9.38)歲。以上基于MRA 及MRI 資料的Willis 環變異及LA 的判斷均經2 名影像科醫師獨立進行，結論一致者采納，不一致者由另一名影像科主任醫師重新判斷并討論，直至最終結果一致且無異議。排除單純性眩暈、單純性頭昏、單純性復視、偏頭痛發作、陳舊性腦梗死、腦血管閉塞、陳舊性腦出血、凝血障礙、血管炎、多發性硬化、代謝及中毒性腦病、全身感染、惡性腫瘤及臟器衰竭者。

1.2 方 法 收集患者的性別、年齡、血漿高密度脂蛋白(HDL)、有無頸動脈斑塊等臨床資料，以及頭部MRI 資料(判斷是否有LA)和頭部MRA資料(判斷是否合并Willis 環變異及其類型)。

1.3 統計學處理 經非參數單樣本K-S 正態性檢驗，所收集的各計量資料數值均符合正態分布(P＞0.05)，以均數±標準差(±s)表示。首先根據Willis 環變異的4 種類型(A 型、P 型、O 型及N型)分為A 組、P 組、O 組、N 組，4 組間性別構成比差異無統計學意義(P＞0.05)，分別對各組間LA 發生率進行四格表獨立樣本χ2檢驗(此檢驗方法雖可增加犯Ⅰ類錯誤的概率，但作為單因素的危險因素篩選步驟，其檢驗標準可適當放寬即α＞0.05，因而未采用Bonferroni 法進行χ2分割及檢驗水準調整)［10，11］，以P＜0.05 為差異有統計學意義。再以VB-TIA 患者伴LA 的危險因素［12］(年齡、血漿HDL水平及有無頸動脈斑塊)及χ2檢驗差異有統計學意義的Willis 環變異類型為自變性，以是否伴LA 為因變量，進行多因素Logistic 回歸分析。

2 結果

2.1 獨立樣本χ2檢驗分析結果 相較于無Willis 環變異(N 型)者，A 型Willis 環變異及O 型Willis 環變異者LA 發病率均較高(P＜0.05)，其他各組間LA 發病率差異無統計學意義(P 均＞0.05)(見表1)。

2.2 多因素非條件二分類Logistic 回歸分析關于VB-TIA 患者LA 的危險因素尚未見其他文獻報道，僅本研究的前期工作［12］結果顯示，高齡、頸動脈斑塊形成及低血漿HDL 水平為VB-TIA 患者LA的危險因素。對χ2檢驗篩選出與正常Willis 環(N型)的LA 發生率差異有統計學意義的Willis 環變異類型(A 型、O 型)進行Logistic 回歸分析(Enter法)，校正VB-TIA 患者LA 的其他危險因素。其中二分類計數資料的賦值規則為:頸動脈超聲正常=0，頸動脈斑塊=1;未并發LA=0，并發LA=1;A型、O 型Willis 環變異=1，N 型=0。結果顯示，A型Willis 環變異(OR=7.768)及O 型Willis 環變異(OR=5.236)為VB-TIA 患者LA 的獨立危險因素(P＜0.05)(見表2、表3)。

表1 獨立樣本χ2 檢驗結果

表2 A 型Willis 環變異的多因素Logistic 回歸分析結果

表3 O 型Willis 環變異的多因素Logistic 回歸分析結果

3 討論

本研究結果提示，50 歲以上VB-TIA 患者基于頭部MRA 顯示的Willis 環變異(胚胎型大腦后動脈除外)是LA 的獨立危險因素。

Willis 環變異多由發育不良所致，少數由動脈硬化狹窄或閉塞所致，常見的Willis 環變異部位為，后交通動脈、大腦前動脈A1 段、大腦后動脈P1段［13］。MRA 對中速血流敏感，對慢速血液流和渦流顯影不佳，常夸大血管狹窄程度，且對正常解剖生理狀態無血流通過的ACoA 及PCoA 不顯影，但對Willis 環的其他結構顯示良好［14］。健康人安靜狀態下，ACoA 左右兩側和PCoA 前后之間血壓幾乎相等，并無血流通過，ACoA 及PCoA 僅為潛在的代償結構，當頭頸和上肢活動或閉塞性腦血管病變時，常影響左右頸內動脈或左右椎動脈中一支或以上，使其血流增加或減少，完整無變異的Willis 環此時即可對腦內動脈壓進行調整，此時ACoA 及PCoA 可在MRA 顯影［3］。VB-TIA 及頸動脈狹窄患者，其Willis環側支循環常常開放，因而可被MRA 所顯影，此時MRA 可反應Willis 環臨床意義上的變異，是評價Willis 環側支循環是否有效開放的良好手段，在頸動脈斑塊形成的基礎上，MRA 顯影的Willis 環側支循環才可真正提供代償血流［15］。

本研究結果提示，在VB-TIA 患者中，A 型及O型Willis 環變異為LA 的獨立危險因素。頸內動脈狹窄患者主要通過ACoA 進行代償，VB-TIA 患者主要通過PCoA 進行代償。A 型Willis 環變異者左右兩側大腦中動脈血流調整能力下降。O 型Willis 環變異大多為PCoA 變異，而頸內動脈狹窄在臨床極為常見，此時PCoA 變異者頸內動脈供血區失去后循環血流補給。LA 的好發部位為頸內動脈供血區(腦室旁和半卵圓中心)，因而理論上，存在A 型及O 型Willis 變異的VB-TIA 患者LA 的風險更高。但VB-TIA 患者中Willis 環變異與LA 的關系，查閱文獻尚無相關報道。僅Chuang 等人的類似研究［7］結果顯示，在合并頸動脈狹窄的LA 患者中，其LA 的嚴重程度與Willis 環的完整性密切相關，當合并ACoA 發育不良時，腦白質損害程度顯著加重，在一定程度上支持本研究的結論。

本研究結果提示，在VB-TIA 患者中，P 型Willis環變異(胚胎型大腦后動脈)患者與N 型(正常)Willis 環患者相比較，LA 發病率的差異無統計學意義。胚胎型大腦后動脈是一種常見的Willis 環變異類型，指PCA 缺乏交通前段(P1 段)，直接由PCoA延續而來，或P1 存在，但其管徑要小于與其相連的PCoA 的管徑。fPCA 由頸內動脈供血，發生VB-TIA時，其作為原發側支循環，對增加后循環血供起到重要作用，其存在也提示椎-基底動脈發育不良，頸內動脈的供血范圍增大。本研究所選取對象的fPCA發生率為11.5%，低于文獻報道［16］的15%～32%，有研究［17］顯示，fPCA 能減少后循環區域缺血性疾病的發生率，可能為本研究所選取人群(VB-TIA 患者)中fPCA 發生率較低的原因。

本研究尚存局限性，如MRA 僅能顯示內徑1 mm以上的血管，而ACoA、PCoA 發揮側支循環功能，內徑需在0.5 mm 以上［18］，因而MRA 可顯影的ACoA、PCoA 均可提供代償功能，而對于MRA 不顯影，在本研究中被視為Willis 環變異的內徑0.5～1 mm的ACoA、PCoA，亦可發揮代償功能，為不可控的技術局限。另外，本研究為回顧性研究，盡管以連續性選取研究對象來保證入組患者的隨機化，并且對VB-TIA 患者并發LA 的危險因素進行了校正，但本研究樣本量偏小，病源來自同一醫院，不一定能代表VB-TIA 患者的真實情況。

總之，我們發現A 型及O 型Willis 環變異可能為VB-TIA 患者并發LA 的危險因素，而P 型Willis環變異可能與VB-TIA 患者并發LA 無關。進一步研究需在大樣本、統一Willis 環變異評價方法標準的基礎上進行。

圖1 A 型Willis 環變異

圖2 P 型Willis 環變異

圖3 O 型Willis 環變異

圖4 N 型Willis 環變異

［1］Hachinski VC，Potter P，Merskey H.Leuko-araiosis:an ancient term for a new problem［J］.J Neurol Sci，1986，13(Suppl 4):533-534.

［2］Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al.Definition and evaluation of transient ischemic attack［J］.Stroke，2009，40(6):2276-2293.

［3］芮德源，陳立杰.臨床神經解剖學［M］.北京:人民衛生出版社，2007.592-598.

［4］Kapoor K，Singh B，Dewan LI.Variations in the configuration of the circle of Willis［J］.Anat Sci Int，2008，83:96-106.

［5］Saba L，Raz E，Fatterpekar G，et al.Correlation between leukoaraiosis volume and circle of willis variants［J］.J Neuroimaging，2014，Epub ahead of print.

［6］Chuang YM，Liu CY，Pan PJ，et al.Posterior communicating artery hypoplasia as a risk factor for acute ischemic stroke in the absence of carotid artery occlusion［J］.J Clin Neurosci，2008，15(12):1376-1381.

［7］Chuang YM，Huang KL，Chang YJ，et al.Associations between Circle of Willis morphology and white matter lesion load in subjects with carotid artery stenosis［J］.Eur Neurol，2011，66(3):136-144.

［8］Horikoshi T，Akiyama I，Yamagata Z，et al.Magnetic resonance angiographic evidence of sex-linked variations in the circle of willis and the occurrence of cerebral aneurysms［J］.J Neurosurg，2002，96(4):697-703.

［9］Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scalefor agerelated white matter changes applicable to MRI and CT［J］.Stroke，2001，32(6):1318-1322.

［10］姜晶梅，薛 芳，徐 濤.醫學實用多元統計學［M］.北京:科學出版社，2014.129.

［11］馬斌榮，李 康，賀 佳.醫學統計學［M］.北京:人民衛生出版社，2014.90.

［12］牛寶豐，周衛東，劉長春，等.椎-基底動脈系統短暫性腦缺血發作患者腦白質變性的危險因素研究［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2015，22(1):46-48.

［13］Schneider G，Martin RP，James FM，et al.Magnetic resonance angiography［M］.Berlin:Springer，2005.108.

［14］Schneider G，Martin RP，James FM，et al.Magnetic resonance angiography［M］.Berlin:Springer，2005.3-22.

［15］Arjan WJ，Hoksbergen CB，Majoie FH，et al.Assessment of the collateral function of the circle of willis:three dimensional time of flight MR angiography compared with transcranial color-coded duplex sonography［J］.AJNR，2003，24(3):456-462.

［16］Shaban A，Albright KC，Boehme AK，et al.Circle of willis variants:fetal PCA［J］.Stroke Res/Treat，2013，105937.

［17］Jongen JC，Franke CL，Ramos LM，et al.Direction of flow in posterior communicating artery on magnetic resonance angiography in patients with occipital lobe infarcts［J］.Stroke，2004，35(1):104-108.

［18］Hoksbergen AW，Fulesdi B，Legemate DA，et al.Collateral configuration of the circle of Willis:transcranial color-coded duplex ultrasonography and comparison with postmortem anatomy［J］.Stroke，2000，31(6):1346-1351.