加巴噴丁治療糖尿病周圍神經(jīng)痛患者的臨床療效及對血清TNF-α、IL-6 的影響

倪桂蓮，崔 融，林翔東，王 麗，徐素琴，陳干明

神經(jīng)病理性疼痛是慢性疼痛的一種類型，由組織損傷、炎癥或神經(jīng)系統(tǒng)損傷所導(dǎo)致，以痛覺過敏、異常性疼痛和自發(fā)性疼痛為主要癥狀［1］。糖尿病周圍神經(jīng)痛(Diabetic Peripheral Neuralgia，DPN)是神經(jīng)病理性疼痛的一個主要類型，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，治療困難。近年來研究表明，血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等促炎細(xì)胞因子在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生與維持中發(fā)揮重要的作用［2，3］。加巴噴丁是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物，其作用機(jī)制尚未明確。本研究通過檢測DPN 患者治療前后的TNF-α、IL-6 水平變化來進(jìn)一步探討加巴噴丁的作用機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 研究對象 選擇2013 年5 月～2014 年5月期間在我院神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科門診和病房收治的DPN 患者47 例，隨機(jī)分為加巴噴丁(GBP)組24例，DPN 對照組23 例;其中GBP 組男性11 例，女性13 例，平均年齡為56.58±10.25 歲;對照組中男性12 例，女性11 例，平均年齡為55.37±11.43 歲;選擇無周圍神經(jīng)痛的2 型糖尿病患者25 例為糖尿病(DM)組，男性12 例，女性13 例，平均年齡為54.48±9.33 歲;所有患者均符合1999 年WHO 的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且糖化血紅蛋白(HbA1C)＜10%，病程6 m～12 y，DPN 患者視覺模擬評分(VAS)評分≥4分;除外酮癥、肝腎功能不全、心腦血管疾病等、與糖尿病周圍神經(jīng)痛無關(guān)的其他嚴(yán)重疼痛等。患者均癥狀典型，診斷明確，入選前1 w 未使用鎮(zhèn)痛藥，認(rèn)知功能正常。選擇同期健康體檢者25 例為正常對照組(NC 組)，其中男性12 例，女性13 例，平均年齡53.88±8.96 歲。受試者均經(jīng)知情同意。

1.2 給藥方法 所有糖尿病患者均經(jīng)控制飲食、運(yùn)動、相應(yīng)的降糖藥或胰島素治療，血糖控制目標(biāo):空腹血糖(FBG)＜8.0 mmol/L，2h 餐后血糖(PBG)＜11.1 mmol/L。GBP 組在原有的治療基礎(chǔ)上加用加巴噴丁(徐州恩華制藥有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H20040527，規(guī)格為300 mg/粒)治療，加巴噴丁1 d 口服300 mg，1 次/日;2 d 口服300 mg，2次/d;3 d 口服300 mg，3 次/d;如果此劑量仍未達(dá)到效果，在患者能夠耐受的前提下，劑量可進(jìn)一步增加，每日最大劑量3600 mg;療程為4 w。DPN 對照組及DM 組繼續(xù)原有的治療方法。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定(1)以視覺模擬評分(VAS)評定疼痛程度，其中0 分為無痛，10 分為劇痛。觀察糖尿病周圍神經(jīng)痛患者在治療前、治療1、2、4 w 后VAS 分值變化判定治療效果。(2)血清TNF-α、IL-6 測定。受試者采血前禁食12 h 以上，清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，不抗凝，3000 r/min 離心15 min，吸取上層血清1.5 ml，-70℃保存，集中檢測，ELISA 法測定血清TNF-α、IL-6 水平(試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，按試劑盒說明操作)。(3)安全性評價:觀察治療前后血常規(guī)、肝腎功能變化情況，詳細(xì)記錄用藥過程中的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 各組基本情況比較 經(jīng)ANOVA 分析，各組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.433，P＞0.05);GBP 組、DPN 組、DM 組之間病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.422，P＞0.05);各組空腹血糖比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=74.9，P＜0.01)，進(jìn)一步LSD 兩兩比較，GBP 組、DPN 對照組、DM 組空腹血糖明顯高于NC 組(P＜0.01)，GBP 組、DPN 對照組、DM 組各組空腹血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見表1。

2.2 療效觀察 見圖1。GBP 組與DPN 對照組在治療前VAS 分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性;GBP 組患者治療后1、2、4 w VAS 分值顯著下降，與治療前及同期DPN 對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);經(jīng)ANOVA 分析，GBP 組各時期VAS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=57.78，P＜0.01)，進(jìn)一步LSD 分析，隨治療時間VAS 分值逐漸下降低，各組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);DPN 對照組各時期VAS 分值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.12，P＞0.05)。

圖1 兩組治療前后VAS 比較

2.3 治療前后血清TNF-α、IL-6 水平變化 見表2。DM 組血清TNF-α、IL-6 水平較NC 組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.01)，而糖尿病周圍神經(jīng)痛患者(GBP 組，DPN 對照組)的血清TNF-α、IL-6 水平又較DM 組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)。GBP 組患者在加巴噴丁治療4 w 后血清TNF-α 和IL-6 水平較治療前及同期DPN 組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)。

表1 各組基本情況比較

表2 各組治療前后血清TNF-α、IL-6 水平變化

2.4 安全性評價 加巴噴丁治療期間有1 例出現(xiàn)嗜睡，3 例出現(xiàn)眩暈，但癥狀輕微，均可耐受，治療4 w 后患者血常規(guī)、肝腎功能檢查較治療前無明顯變化。

3 討論

DPN 是一種常見的神經(jīng)病理性疼痛，在2 型糖尿病中患病率約為15%～20%，1 型糖尿病中患病率約為5%，發(fā)病率每年約為2%［4］。DPN 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為與高血糖引起的代謝紊亂、氧化應(yīng)激、絲氨酸/蘇氨酸激酶家族、神經(jīng)遞質(zhì)、脊髓背根神經(jīng)節(jié)離子通道等相關(guān)，且各因素之間相互作用、相互影響，使外周神經(jīng)和脊髓背根神經(jīng)節(jié)水平痛覺信號傳導(dǎo)、調(diào)制發(fā)生異常，背角神經(jīng)元敏化，膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)各種炎癥介質(zhì)、疼痛遞質(zhì)的釋放，引發(fā)疼痛癥狀［5］。而星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等釋放的一系列促炎性細(xì)胞因子，如TNFα 和IL-6 等，目前認(rèn)為在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持中起到關(guān)鍵作用［2，3］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷的神經(jīng)病理性疼痛模型中，大鼠脊髓背角TNF-α 表達(dá)明顯上調(diào)［6］;在糖尿病神經(jīng)痛大鼠模型中發(fā)現(xiàn)脊髓、周圍神經(jīng)的TNF-α 和IL-6 水平也明顯增高，而給予TNF-α 拮抗劑可阻斷、減輕神經(jīng)損傷引起的痛覺過敏，說明TNF-α 在病理性疼痛的形成和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用［7，8］。

本臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清TNF-α、IL-6水平較正常對照組明顯升高，而糖尿病周圍神經(jīng)痛患者的血清TNF-α、IL-6 水平又較糖尿病患者明顯升高，也支持TNF-α、IL-6 是糖尿病神經(jīng)痛的形成起重要作用，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［9，10］。既往研究［11］提示，TNF-α 在神經(jīng)病理性疼痛中的作用機(jī)制主要為:通過激活P38MAPK、c-JNK、NF-κB 等下游的信號傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)緩激肽、P 物質(zhì)等致痛物質(zhì);促IL-1β、IL-6等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放。

加巴噴丁是γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)衍生物，是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物，與傳統(tǒng)治療藥物比較，加巴噴丁具有經(jīng)腎臟代謝、不誘導(dǎo)肝藥酶、不與血漿蛋白結(jié)合、藥物間相互作用輕微、不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)［12］。關(guān)于加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)的機(jī)制為［12］:增加GABA 介導(dǎo)通路的抑制性輸入發(fā)揮中樞效應(yīng);抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，減少神經(jīng)元放電所致的神經(jīng)痛;抑制突觸前的電壓門控Ca2+通道α2δ 亞單位的抗原決定基，阻斷神經(jīng)超敏化進(jìn)程;抑制P/Q 電壓依賴性型Ca2+通道，減少興奮性氨基酸谷氨酸和去甲腎上腺素的釋放。此外，動物實(shí)驗(yàn)［13，14］中發(fā)現(xiàn)加巴噴丁減輕糖尿病神經(jīng)痛大鼠的痛閾與下調(diào)大鼠脊髓的TNF-α、IL-6 水平和增高IL-10 的表達(dá)有關(guān)。本研究顯示加巴噴丁治療DPN 效果確切，副作用少，口服1 w 即可產(chǎn)生明顯的藥理效應(yīng)，患者VAS 分值顯著下降，此后2、4 w VAS分值仍逐漸穩(wěn)定下降，觀察期間出現(xiàn)不良反應(yīng)4 例(16.67%)，但癥狀輕微，均能忍受，無一例出現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能異常。研究中也發(fā)現(xiàn)，DPN 患者在加巴噴丁治療4 w 后血清TNF-α 和IL-6 水平較治療前降低(P＜0.01或P＜0.05)，與同期DPN 對照組比較有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.05)，推測加巴噴丁減輕糖尿病周圍神經(jīng)痛與降低血清TNF-α 和IL-6水平有關(guān)。

綜上，加巴噴丁治療糖尿病周圍神經(jīng)痛效果確切，副作用輕微，可降低機(jī)體血清TNF-α 和IL-6 水平，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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