不同劑型利福平對比治療肺結核療效和安全性的Meta分析Δ

陳 爽，楊海鵬，陳 娟，郭 蕊，羅 琳（河南省胸科醫院藥劑科，鄭州 450000）

肺結核嚴重影響患者的身體健康，若不徹底治療，患者會喪失勞動能力，甚至死亡。該病不僅可通過呼吸道傳播，傳染性強，若不及時治療，亦會危及他人的身體健康；而且治療時間長、費用高，給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔。

利福平是臨床治療肺結核的常用藥，也是抗結核病的一線藥物，在臨床抗結核經典治療方案中，該藥是首選治療藥物，臨床效果好[1]。利福平常用劑型有片劑、膠囊劑、注射液，各種劑型在療效和安全性上是否有差異，目前尚無統一結論。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統評價了利福平注射液對比利福平膠囊/片劑治療肺結核的療效和安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索Ovid-medline、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫和相關網站，檢索時限為各數據庫建庫起至2013年10月。英文檢索詞：“Tuberculosis”“Rifampicin”“Rifampin”“Injection”“Capsule”“Oral”“Meta-analysis”；中文檢索詞：“肺結核”“利福平膠囊”“利福平注射液”“維夫欣”“Meta”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 除肺結核外無其他結核；肺結核的判斷標準均符合中華醫學會結核病分會發布的《結核病診斷和治療指南》[2]；均為初治、復治或繼發性肺結核，嚴格按照肺結核標準化療方案規定進行治療，2個月后觀察治療效果；試驗開始時兩組患者基線情況具有可比性。

1.2.3 干預措施 兩組患者均給予鏈霉素（S）、異煙肼（H）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）等抗結核藥物治療；在此基礎上，試驗組患者給予利福平注射液治療，對照組患者給予利福平膠囊/片劑治療。兩組患者療程均為2個月。

1.2.4 結局指標 療效指標包括痰菌轉陰率、病灶吸收率；安全性指標包括不良反應發生率。

1.3 排除標準

未標明分組方法的研究；同一人群重復研究的研究；試驗組和對照組給藥情況不明確的研究；臨床療效指標不完全或不規范的研究；非RCT；數據不全無法用于分析的研究。

1.4 資料提取和文獻質量評價[3]

根據國家食品藥品監督管理局藥品審評中心發布的《藥品文獻評價指導原則》判斷文獻質量。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）表示。采用χ2和P值檢驗納入研究的異質性，當P＜0.05，I2＞50%時，表明各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行效應值合并分析[4]；反之，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型計算其合并統計量[5]。P＜0.05為差異有統計學意義。同時，采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本信息與質量評價結果

最初檢索到59篇文獻，通過閱讀摘要，排除32篇，剩下27篇文獻，進一步閱讀全文，最后共納入18篇（項）RCT，合計1 646例患者[6-23]，年齡9～78歲。其中，初治肺結核12篇[6-16，23]，復治肺結核4篇[17-20]，繼發性肺結核5篇[9，12，16，21-22]。有2篇文獻療程為9個月[20-21]，其余文獻療程均為2個月。所有研究均以痰菌轉陰率和病灶吸收率作為評價肺結核的療效指標。所有研究按照證據金字塔分級標準均屬于△級證據及以上。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 痰菌轉陰率 17項研究報道了痰菌轉陰率[6-22]，合計1 508例患者。按照肺結核的分類標準將患者分為初治、復治和繼發性肺結核，各類型肺結核的Meta分析結果詳見表1。

表1 各類型肺結核痰菌轉陰率的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis of the sputum negative conversion rate of types of tuberculosis

2.2.2 病灶吸收率 16項研究報道了病灶吸收率[6-16，17-22]，合計1 398例患者。按照肺結核的分類標準將患者分為初治、復治和繼發性肺結核，各類型肺結核的Meta分析結果詳見表2。

表2 各類型肺結核病灶吸收率的Meta分析結果Tab 2 Results of Meta-analysis of the focus absorption rate of types of tuberculosis

2.2.3 肝功能異常發生率 利福平治療肺結核的主要不良反應為肝功能異常、胃腸道不適、皮膚過敏、藥物熱等，且不良反應不受初治、復治以及繼發性肺結核的影響。本文選擇最典型的肝功能異常為評價不良反應指標，對利福平注射液與口服劑型的安全性進行分析。17項研究報道了肝功能異常發生率[6-10，12-23]，各研究間無統計學異質性（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應模型計算其合并統計量，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者肝功能異常發生率比較差異無統計學意義[RR＝0.98，95%CI（0.78，1.23），P＝0.86]。

圖1 兩組患者肝功能異常發生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of impact of liver function in 2 groups

2.3 發表性偏倚

對痰菌轉陰率、病灶吸收率分別采用Rev Man 5.2統計軟件繪制倒漏斗圖。結果，圖形兩側基本對稱，大樣本研究相對集中分布在圖形中部，小樣本研究較為分散，在圖形的底部，提示本研究結論基本穩定。

3 討論

本次Meta分析結果表明，利福平注射劑治療初治、復治、繼發性肺結核在痰菌轉陰率和病灶吸收率方面，療效均顯著優于口服劑型，且納入研究無統計學異質性，無明顯發表偏倚，說明利福平注射液在治療初治、復治、繼發性肺結核方面有良好的臨床應用價值。

安全性方面，兩組患者肝功能不良反應發生率比較差異無統計學意義。這表明，利福平注射液與口服劑型的安全性相似。但是，口服利福平由于經胃腸道吸收，對胃腸道的刺激作用遠遠高于利福平注射液，因此肺結核患者如果有胃腸道疾病不能耐受口服用藥的，可優先使用利福平注射液，但應定時監測患者肝功能。

口服藥物的吸收與食物、胃的pH以及胃腸道病理狀態等明顯相關，因此患者的自身生理狀態對藥物療效有一定影響。而利福平注射液為靜脈注射制劑，用藥后可迅速分布于全身組織，在許多器官和體液中達到有效濃度，生物利用度高于口服制劑，起效快，殺菌力強，可以提高治愈率、減少耐藥肺結核的發生，從而更有效地控制肺結核病。因此，利福平注射液對重癥結核病以及體質差、并發癥多、合并有胃腸道疾病的患者有較高的臨床應用價值。

從整體上看，本研究雖然是以循證醫學對治療肺結核方面進行了積極的探討，為指導臨床用藥提供了較為可靠的循證醫學證據，但是納入的文獻質量偏低、樣本量較小，且缺乏國外人群的研究及國內外大樣本、多中心的高質量試驗，結論有一定局限性，尚需開展多中心、大樣本的RCT進一步驗證。

綜上所述，利福平注射液治療初治、復治、繼發性肺結核的療效顯著優于口服劑型，安全性相當。但對于具體患者治療方案的選擇還需考慮患者依從性、偏好、藥物可得性、成本、效用及當地人群耐藥情況等，不應斷然否定利福平口服劑型的臨床價值，而應根據患者具體情況，嚴格把握適應證和禁忌證，確保安全、有效、經濟用藥。

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