紅細胞分布寬度和腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系

宋芷珩，范凌霄

顱外頸動脈粥樣硬化是引起腦梗死的重要危險因素［1］，頸動脈管腔狹窄或閉塞、動脈內膜潰瘍形成粥樣斑塊的變化發展、內膜解離或撕裂、斑塊內出血等病理改變，均可使腦梗死的發生率明顯增加［2］。紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是反映血液中紅細胞體積異質性的一個定量指標，以往臨床主要用于貧血的診斷和鑒別診斷。國外文獻報道，RDW 升高與心力衰竭、穩定性冠心病、陳舊性心肌梗死、急性冠脈綜合征及正常人群心腦血管不良事件的發生及預后明顯相關，而且高水平的RDW 與腦卒中風險明顯相關［3～5］。RDW 與頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關系目前研究較少。本研究旨在探討RDW 與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 (1)腦梗死組:連續入選2012年10 月-2014 年7 月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科、首次發病的急性腦梗死伴頸動脈粥樣硬化斑塊患者147 例，男97 例，女50 例，年齡45～82 歲，平均(65.3 ± 10.2)歲。病程均小于72 h。根據頸動脈彩色超聲結果分為穩定斑塊組56 例和不穩定斑塊組91 例。其中原發性高血壓92例，冠心病13 例，糖尿病39 例。所有患者均符合第四屆全國腦血管病學術會議制定的診斷標準，并經頭部CT 和(或)MRI 證實。原發性高血壓診斷標準:有明確的高血壓病史，正在接受藥物治療，或非同日重復測量收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，對于難治性高血壓(服用包括利尿劑在內的3 種足夠劑量的降壓藥物，血壓仍未達標者)，根據病史、體檢及進一步專科檢查，排除腎實質性、內分泌性、腎血管性高血壓和睡眠呼吸暫停綜合征等繼發性高血壓。冠心病診斷標準:既往有陳舊性心肌梗死或經過冠狀動脈血管造影術確診或根據典型臨床癥狀、心電圖改變確診的冠心病患者。糖尿病診斷標準:根據美國糖尿病協會診斷標準:空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗2 h≥11.1 mmol/L 及正在服用降糖藥物治療。排除標準:(1)心源性腦栓塞或其他原因的腦栓塞;(2)復發的缺血性腦卒中;(3)瘤性腦卒中。排除腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病、心力衰竭、心房顫動、貧血(血紅蛋白:男性＜120 g/L，女性＜110 g/L);惡性腫瘤、放療、化療及器官移植;近期有胃腸道出血史;入院3 個月內有任何大型外科手術者;近期有輸血史;血液系統疾病及結締組織病;嚴重肝功能不全;嚴重腎功能不全需要血液透析者;近1 個月有嚴重感染者;有其他外周動脈粥樣硬化者。(2)正常對照組:同期本院健康體檢者51 例，男30 例，女21 例，年齡45～75 歲，平均(62.3 ±9.5)歲，既往無腦血管病病史，頭部MRI 及頸動脈超聲均未見異常。

1.2 方 法

1.2.1 頸動脈超聲檢查 腦梗死患者入院后行頸動脈超聲檢查。應用飛利浦公司Sonos-4500 型彩色多普勒超聲診斷儀，檢測頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)及斑塊性狀，探頭頻率為7～12 MHz。受檢者在接受動脈超聲之前，平臥休息20～30 min，接受檢查過程中，取仰臥位，頭偏向檢查的對側。由超生科醫師專業操作，從頸總動脈起始處至頸內動脈入顱顯示不清為止，縱向和橫向超聲掃描。常規測量雙側頸總動脈離分叉1 cm 及2 cm 處;頸總動脈分叉部、頸外動脈離分叉1 cm 處或更遠;頸內動脈離分叉1 cm 處或更遠。測量及判定標準:IMT ≥1.2 mm并有局部性向管腔隆起為動脈粥樣硬化斑塊形成。根據斑塊的回聲將斑塊分為:軟斑、潰瘍斑、扁平斑和硬斑。軟斑和潰瘍斑為不穩定斑塊，扁平斑和硬斑為穩定斑塊。同時存在穩定斑塊及不穩定斑塊歸為不穩定斑塊。

1.2.2 所有患者采用Philips Intera Achieva 1.5T 磁共振儀行頭部MRI+MRA 檢查。

1.2.3 所有受檢者均在禁食12 h 后于次晨抽取外周靜脈血，檢測血常規(紅細胞分布寬度)、血生化:總膽固醇、低密度膽固醇、高密度膽固醇、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原(Fib)、高敏C 反應蛋白(CRP)等。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0 統計學分析軟件進行處理，計量資料以均數±標準差()表示，正態分布計量資料采用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，Logistic 回歸分析相關危險因素對斑塊穩定性的影響，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 與對照組相比，腦梗死組RDW、hs-CRP、TC、LDL-C 明顯增高，具有顯著性差異(P ＜0.05)。腦梗死組有高血壓者(62.5%)與對照組(29.4%)、有糖尿病者(26.5%)與對照組(7.8%)、有冠心病者(8.8%)與對照組(0)、有吸煙者(42.9%)與對照組(11.8%)比較，明顯增多，具有顯著性差異(P ＜0.01)。兩組年齡、性別、HbA1c、TG、HDL-C、白細胞、紅細胞平均體積等比較，無顯著性差異(見表1)。

2.2 頸動脈斑塊不同性質間各組血液中RDW水平比較 腦梗死患者穩定斑塊組、不穩定斑塊組和對照組血液中RDW 分別為(12.95 ± 0.14)、(13.22 ±0.21)%、(12.65 ±0.11)%。穩定斑塊組、不穩定斑塊組與對照組相比RDW 含量明顯升高，具有顯著性差異(P ＜0.05);不穩定斑塊組RDW 水平明顯高于穩定斑塊組，具有顯著性差異(P ＜0.05)(見表2)。

2.3 頸動脈粥樣硬化斑塊與RDW 的Logistic回歸分析 RDW 為頸動脈不穩定斑塊的危險因素(OR=1.649，95%CI:0.997～2.727，P ＜0.05)，調整性別、年齡因素后，RDW 仍為頸動脈穩定斑塊的危險因素。

表1 腦梗死組與對照組一般臨床資料比較

表2 穩定斑塊組與不穩定斑塊組、對照組一般臨床資料比較

3 討論

紅細胞分布寬度反映的是RBC 體積的離散程度，升高表示其大小不一及差異性增大。動脈粥樣硬化的發病過程被認為是慢性炎癥過程，這一病理過程在冠心病和急性動脈硬化性腦梗死的發病機制中發揮重要作用［6］。冠心病及動脈硬化性腦梗死患者有明顯的RDW 升高。在粥樣斑塊形成、進展和最終破裂的過程中均有炎性反應介質參與，貫穿于動脈粥樣硬化起始、病變進展及斑塊破裂、血栓形成的全過程。在斑塊炎癥的演進中，有多種蛋白、細胞因子和黏附分子的參與并同時大量釋放入血液循環中，成為血漿炎癥標志物。眾所周知，炎性標記物的升高如C 反應蛋白、白細胞介素-6 均與腦卒中的病變范圍和嚴重程度有關［7］。一些研究認為RDW 與這些標志物如N 末端鈉尿肽前體和C 反應蛋白也有一定相關性，是機體炎癥水平的一個標志，在動脈粥樣硬化的整個過程中，從最初的白細胞遷移到最終的斑塊破裂扮演著重要的角色［8，9］。本研究結果顯示，腦梗死組RDW、hs-CRP 均明顯升高。說明炎癥反應在RDW 升高的機制中起一定作用，由于炎癥細胞因子使骨髓紅系干細胞對促紅細胞生成素刺激不敏感，阻止其抗細胞凋亡和促進成熟的作用。炎癥細胞因子抑制了紅細胞的成熟、導致不成熟的紅細胞進入循環，使紅細胞大小異質性增加進而使RDW升高［10］。除了炎癥外，氧化應激對RDW 升高起到了重要作用。有研究［11］認為，RDW 增加可能反映了體內腎素-血管緊張素系統和交感神經系統的激活。Fukuta 等［8］的研究表明，許多縮血管神經激素包括血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素可以直接增強腦鈉肽(BNP)分泌，并且可以通過促進RBC 生成素合成刺激RBC 生成，神經激素激活可能是RDW 與不良臨床事件相關的一個中間機制。

腦血管病是世界上發病率與病死率最高的三大疾病之一。缺血性腦卒中的病理基礎是顱內腦動脈粥樣硬化和顱外頸動脈粥樣硬化所致的頸動脈狹窄、閉塞以及斑塊脫落而形成［6］。頸動脈斑塊是腦血管病發病的重要危險因素，其中斑塊的性質與腦梗死的發生更是密切相關［12］。有學者認為，不穩定斑塊是引起腦梗死等嚴重神經系統損害的危險因素。斑塊不穩定的內因主要是纖維帽厚度、偏心脂質核心大小和堅固性［13］。彩色多普勒超聲仍然是現在研究、臨床應用的主流。以斑塊回聲的高低區分斑塊的穩定性，低回聲或伴有少量強回聲的混合回聲的斑塊多為不穩定斑塊，強回聲斑塊多為穩定斑塊。易損斑塊表現為低回聲，出血斑塊呈不均勻回聲，鈣化斑塊有聲影。本研究以頸動脈粥樣硬化伴斑塊形成而導致發病率高的急性腦梗死患者為研究對象，研究結果表明不穩定斑塊組血液中RDW 水平明顯高于穩定斑塊組，具有顯著性差異(P ＜0.05)。提示頸動脈斑塊的性質與RDW 水平相關，高水平的RDW 預示著頸動脈斑塊的不穩定性。Logistic 回歸分析顯示，隨著RDW 數值增加，頸動脈斑塊不穩定的風險顯著增加。近年來關于RDW 與動脈硬化的研究逐漸增多，Wen［14］研究表明，高血壓患者RDW 增高與頸動脈粥樣硬化的發生相關。Yang［15］關于156 例年齡在60～85 歲的老年高血壓患者研究表明，高血壓患者RDW 增高與頸動脈粥樣硬化的發生相關。張明華等［16］研究顯示，RDW 是Ⅱ型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，在校正傳統心血管病危險因素后，差異仍有統計學意義，且RDW 與頸動脈內膜中層厚度之間存在相關性。Kim J［17］研究中，共有847 個患者首次發作腦梗死7 d 內入院治療參加了這項研究。調查RDW 的水平與預后和各種原因的死亡率為3 個月，以及生存時間為1 y 卒中發作后。多因素Logistic 回歸分析顯示，高RDW 是預后不良的獨立危險因素(調整后OR 為1.222，95%可信區間CI 為1.059～1.409，P=0.006)。因此，血管壁炎癥反應在動脈粥樣硬化起始、進展和終末階段即斑塊不穩定性和斑塊破裂中起關鍵性作用，RDW 作為炎癥細胞的趨化因子與斑塊的不穩定性及局部血栓形成具有相關性。本研究的局限性:(1)橫斷面研究，缺乏長期動態觀察;(2)觀察例數較少，結果容易出現偏差;(3)未對服用的藥物的時間及劑量進行限制，容易出現偏差。

總之，本研究初步觀察到RDW 升高是腦梗死的獨立危險因素，頸動脈斑塊性質和血液中RDW 水平密切相關，高水平的RDW 預示著頸動脈斑塊的不穩定性。檢測頸動脈斑塊性質和RDW 水平，可能對腦梗死風險的預警具有重要意義。

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